Un inhibiteur puissant et sélectif de LSD1, DC551040, révèle une thérapie combinée prometteuse pour la LMA avec un aperçu de la dysrégulation épigénétique

Reconfigurer les interrupteurs de contrôle du cancer

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang agressif dans lequel des cellules blanches immatures supplantent les cellules saines. Beaucoup de patients rechutent ou ne tolèrent pas les chimiothérapies agressives ; les chercheurs cherchent donc des médicaments plus intelligents qui ciblent les interrupteurs internes de la maladie plutôt que de simplement tuer les cellules en division. Cette étude présente une nouvelle pilule expérimentale, DC551040, qui vise un de ces interrupteurs et montre comment l’associer à un médicament existant contre la leucémie pourrait rendre le traitement plus puissant et plus durable.

Un nouvel outil de précision contre la leucémie

De nombreux cancers, dont la LMA, détournent la manière dont nos cellules emballent et lisent l’ADN — des processus regroupés sous le terme de régulation épigénétique. Un acteur clé de ce système est une enzyme appelée LSD1, qui ajuste des marquages chimiques sur les protéines associées à l’ADN et active ou désactive ainsi des ensembles de gènes. LSD1 est fréquemment hyperactive dans les tumeurs et constitue une cible médicamenteuse attractive, mais les premiers bloqueurs de LSD1 affectaient aussi d’autres enzymes liées au fonctionnement cérébral ou causaient des effets secondaires. Les auteurs ont utilisé la chimie guidée par la structure pour concevoir DC551040, un bloqueur de LSD1 très sélectif qui se lie de façon permanente à sa cible. Dans des tests biochimiques, DC551040 s’est fortement lié à LSD1 tout en épargnant en grande partie des enzymes apparentées importantes pour le fonctionnement des neurones, suggérant un profil de sécurité plus propre.

Des cellules aux souris : évaluer le nouveau médicament

L’équipe a ensuite cherché à savoir si DC551040 pouvait réellement ralentir la croissance leucémique. En culture, le composé a fortement inhibé plusieurs lignées cellulaires de LMA mais n’a eu que des effets faibles sur d’autres cancers du sang et sur les cellules sanguines normales. Les cellules leucémiques traitées étaient plus susceptibles de subir la mort cellulaire programmée et de se différencier vers des globules blancs d’aspect plus normal, rappelant ce que l’on observe lorsque LSD1 est désactivée génétiquement. Dans des modèles murins portant des tumeurs humaines de LMA, un traitement oral par DC551040 a réduit les tumeurs, retardé la progression de la maladie et prolongé la survie. Chez la souris, le rat et le chien, le médicament était bien absorbé, métabolisé lentement et a causé peu de toxicité cardiaque ou neurologique à des doses bien supérieures à celles nécessaires pour un effet anticancéreux. Ces résultats ont soutenu l’entrée de DC551040 dans un essai de Phase I en cours chez des patients atteints de LMA.

Résistance cachée : le cancer contre-attaque

Les thérapies ciblées fonctionnent souvent bien au début mais perdent de leur efficacité lorsque les cellules cancéreuses reconfigurent leurs réseaux de signalisation. Pour rechercher des signes précurseurs de cette adaptation, les chercheurs ont traité des souris porteuses de leucémie avec DC551040, puis ont catalogué des milliers de gènes et de protéines dans les tumeurs sur trois semaines. Ils ont observé de larges modifications du métabolisme et, de manière notable, une activation progressive de voies liées à l’immunité et à l’inflammation, y compris des circuits moléculaires contrôlés par STAT3, STAT5, NF-κB et AKT. DC551040 a augmenté la production d’interleukine-6 (IL-6), un messager inflammatoire clé, et a amplifié l’expression de gènes en aval associés à la survie cellulaire et à l’angiogenèse. Cela suggère que, bien que le blocage de LSD1 nuise aux cellules leucémiques, il stimule également des signaux pro-survie susceptibles d’atténuer à terme l’effet du médicament.

Trouver un médicament partenaire par exploration de données

Pour contrer ce retour inflammatoire, l’équipe s’est tournée vers le Connectivity Map, une vaste base de données qui relie les médicaments aux profils d’expression génique qu’ils induisent dans les cellules. Ils ont recherché quels médicaments approuvés tendent à inverser les mêmes gènes liés à l’inflammation que DC551040 active. Un candidat fort était l’homoharringtonine (HHT), un composé d’origine végétale déjà utilisé en chimiothérapie pour certaines leucémies. Des travaux antérieurs ont montré que HHT peut atténuer la signalisation IL-6–JAK–STAT et des voies inflammatoires apparentées. Dans les cellules de LMA, HHT a ramené à la baisse des molécules inflammatoires clés et des gènes de survie, en opposition directe aux effets de DC551040 sur ces mêmes voies.

Deux médicaments mieux qu’un

Munis de cet indice, les chercheurs ont testé DC551040 et HHT en association. Sur plusieurs lignées cellulaires de LMA et des échantillons de leucémie dérivés de patients, la paire a tué davantage de cellules cancéreuses que chaque médicament pris séparément, même à des doses plus faibles, et a déclenché une activité accrue des enzymes de la mort cellulaire. Dans des modèles murins où la leucémie se propage par le sang et la moelle osseuse, la combinaison a prolongé la survie et éliminé plus efficacement les cellules leucémiques humaines que le traitement monodrogue ou qu’un inhibiteur de LSD1 plus ancien. Des expériences d’extinction génique ont en outre soutenu l’idée que l’IL-6 et son réseau de signalisation aident les cellules leucémiques à résister au blocage de LSD1, et que HHT restaure la sensibilité en calmant cette poussée inflammatoire.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Pour les non-spécialistes, la conclusion est que ce travail apporte à la fois un nouveau médicament ciblé et une stratégie pour prolonger son efficacité contre un cancer qui change de forme. DC551040 désactive précisément une enzyme dont les cellules leucémiques dépendent pour maintenir les gènes promoteurs de croissance dans une configuration favorable, et les premiers tests de sécurité chez l’animal sont encourageants. Parallèlement, l’étude montre que le médicament active involontairement des programmes inflammatoires qui peuvent permettre à certaines cellules cancéreuses d’échapper au traitement. En associant DC551040 à HHT, qui calme ces mêmes programmes, les chercheurs obtiennent un double impact : couper le soutien épigénétique du cancer tout en bloquant ses signaux de survie de rechange. Si les essais cliniques en cours confirment ces bénéfices chez l’homme, de telles combinaisons rationnelles pourraient offrir aux patients atteints de LMA des options plus efficaces et potentiellement moins lourdes que les schémas actuels dominés par la chimiothérapie.

Citation: Wang, J., Wang, H., Du, R. et al. Potent and selective LSD1 inhibitor DC551040 reveals a promising combination therapy for AML with insight into epigenetic dysregulation. Sig Transduct Target Ther 11, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02637-0

Mots-clés: leucémie myéloïde aiguë, inhibiteur de LSD1, thérapie épigénétique, combinaison médicamenteuse, homoharringtonine