Serpina3c protège contre la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique chez la descendance induite par une exposition prénatale à la prednisone

Pourquoi cette recherche compte pour les enfants à venir

De nombreuses femmes ont besoin de prednisone pendant la grossesse pour contrôler des maladies auto-immunes et inflammatoires graves. Les médecins savent que ce médicament peut sauver la vie des mères, mais on comprend beaucoup moins comment il façonne la santé à long terme de leurs enfants. Cette étude pose une question pressante : la prise de prednisone pendant la grossesse peut-elle discrètement prédisposer le foie d’un enfant à développer une maladie du foie gras plus tard dans la vie, notamment en combinaison avec un régime alimentaire malsain ? Et si oui, existe-t-il un moyen d’inverser ce risque ?

Un problème hépatique en expansion dans le monde

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique, ou MASLD, est aujourd’hui l’une des affections hépatiques chroniques les plus courantes, touchant environ un tiers de la population mondiale et dont la prévalence devrait encore augmenter. Elle englobe l’accumulation simple de graisse dans le foie, l’hépatite « grasse » inflammatoire, la fibrose, la cirrhose et même le cancer du foie. La MASLD est fortement liée à l’obésité, à l’hypertension artérielle et au diabète de type 2. De plus en plus, les scientifiques réalisent que les racines de cette maladie peuvent être semées avant la naissance, lorsque le fœtus en développement est exposé à des stress tels qu’une mauvaise nutrition, la pollution ou des médicaments. Cette idée — selon laquelle les environnements de la petite enfance façonnent le risque de maladie à vie — est connue sous le nom d’« origines développementales de la santé et de la maladie ».

La prednisone prénatale comme premier coup porté

Pour examiner comment la prednisone prénatale affecte le foie, les chercheurs ont traité des rats et des souris gestantes avec des doses choisies pour imiter de faibles doses cliniques utilisées chez l’humain. Ils ont ensuite suivi la descendance avant la naissance et jusqu’à l’âge adulte jeune. À elles seules, les petits animaux exposés à la prednisone in utero étaient plus petits et présentaient déjà des signes d’un métabolisme lipidique hépatique anormal : davantage de gouttelettes lipidiques, des triglycérides hépatiques plus élevés et une utilisation des graisses pour l’énergie réduite. En grandissant, leurs foies emmagasinaient encore plus de graisse que la normale, même avec un régime régulier. Lorsqu’ils ont ensuite été soumis à un régime riche en graisses — l’équivalent d’un régime occidental axé sur la restauration rapide — les différences sont devenues spectaculaires. Les descendants exposés à la prednisone ont développé une stéatose plus sévère, une inflammation et, chez les mâles, des signes nets de fibrose. Leur contrôle de la glycémie s’est également détérioré, indiquant des troubles métaboliques plus larges.

Une protéine protectrice du foie qui disparaît

En approfondissant l’analyse, l’équipe a utilisé un profilage génétique à grande échelle pour rechercher des changements moléculaires communs dans les foies des descendants mâles et femelles. Un gène s’est détaché : Serpina3c, qui code une protéine sécrétée appartenant à une famille d’inhibiteurs naturels d’enzymes. Chez les deux sexes, la prednisone prénatale a fortement et durablement réduit Serpina3c dans le foie et dans la circulation sanguine, de la fin de la vie fœtale jusqu’à l’âge adulte. Lorsque les scientifiques ont délibérément diminué Serpina3c uniquement dans le foie de souris saines, ces animaux sont eux aussi devenus prédisposés à la stéatose et à une mauvaise régulation du glucose, surtout sur un régime riche en graisses. À l’inverse, augmenter Serpina3c dans les foies des descendants exposés à la prednisone après la naissance les a largement sauvés : leurs foies stockaient moins de graisse, géraient mieux le glucose et présentaient moins d’inflammation et de fibrose.

Comment la prednisone reprogramme les interrupteurs du foie

Les chercheurs ont ensuite cherché comment la prednisone prénatale entraînait la baisse de Serpina3c. Ils ont constaté que la forme active de la prednisone, la prédnisolone, suractive le récepteur des glucocorticoïdes — une protéine détectrice de médicament présente dans les cellules hépatiques. Ce récepteur s’associe alors à une autre protéine, HDAC3, qui condense l’emballage de l’ADN en retirant de petites marques d’« acétyl » sur les histones. Tant dans les foies d’animaux que dans des cellules hépatiques en culture, la prédnisolone augmentait l’activité du récepteur des glucocorticoïdes et de HDAC3 précisément au niveau du gène Serpina3c, en supprimant les marques d’acétylation sur un site clé appelé H3K27. Avec ces marques enlevées, l’activité du gène chutait et les niveaux de protéine Serpina3c diminuaient. Bloquer le récepteur ou HDAC3, ou inhiber la désacétylation, restaurait ces marques d’acétylation, augmentait Serpina3c et améliorait la gestion des lipides et du glucose dans les cellules hépatiques.

Une réaction en chaîne nuisible à l’intérieur du foie

La baisse de Serpina3c déclenchait une seconde cascade dommageable. Dans des conditions normales, Serpina3c aide à contenir des enzymes comme la chymase qui génèrent l’hormone angiotensine II directement dans les tissus. Lorsque Serpina3c était rare, les niveaux et l’activité de la chymase augmentaient, produisant plus d’angiotensine II dans le foie et surexcitant son récepteur, AT1R, sur les cellules hépatiques. Cette poussée hormonale locale est connue pour favoriser le stress oxydatif, la résistance à l’insuline, l’accumulation de graisse, l’inflammation et la formation de cicatrices. Tant chez les animaux exposés à la prednisone que chez les souris avec un knockdown hépatique de Serpina3c, la voie chymase–angiotensine II–AT1R était activée, et des gènes clés qui soutiennent normalement la combustion des graisses et l’absorption du glucose étaient supprimés. Restaurer Serpina3c après la naissance a calmé cette voie et revitalisé un métabolisme plus sain.

Ce que cela signifie pour les patients et les familles

Pour les non-spécialistes, le message principal est que les médicaments pris pendant la grossesse peuvent laisser une empreinte moléculaire sur le foie en développement qui persiste à l’âge adulte. Dans cette étude, la prednisone a joué le rôle de « première atteinte », en abaissant une protéine protectrice (Serpina3c) via des modifications épigénétiques — des marques chimiques sur les protéines qui emballent l’ADN — de sorte qu’un « deuxième coup » ultérieur comme un régime riche en graisses déclenche plus facilement une maladie du foie gras. Le côté encourageant est que ce risque n’était pas figé : rehausser Serpina3c dans le foie après la naissance réduisait sensiblement les dommages hépatiques. Bien que ces résultats proviennent de rongeurs, ils soulèvent des questions importantes sur la façon dont nous surveillons et soutenons les enfants dont les mères ont nécessité de la prednisone pendant la grossesse, et ils mettent en lumière Serpina3c et le système chymase–angiotensine II comme des cibles prometteuses pour prévenir ou traiter la maladie du foie gras d’origine prénatale.

Citation: Dai, Y., Lu, Z., Peng, Y. et al. Serpina3c protects against metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in offspring induced by prenatal prednisone exposure. Sig Transduct Target Ther 11, 71 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02569-1

Mots-clés: prednisone prénatale, maladie du foie gras, épigénétique, Serpina3c, origines développementales