CSF1R marque un sous-ensemble de progéniteurs hématopoïétiques foetaux multipotents ayant la capacité de propager une leucémie myéloïde aiguë

Pourquoi cette recherche compte pour les nourrissons atteints de leucémie

La leucémie chez les très jeunes nourrissons est rare mais souvent dévastatrice, et de nombreux enfants ne répondent pas bien aux traitements actuels. Cette étude pose une question apparemment simple mais aux conséquences majeures : quelles cellules sanguines précoces de l’embryon dérivent en premier et déclenchent une forme particulièrement agressive de leucémie infantile, et peut‑on identifier un marqueur clair sur ces cellules pour des thérapies ciblées ?

Le problème commence avant la naissance

Les cliniciens suspectent depuis longtemps que de nombreuses leucémies infantiles prennent naissance in utero. Les indices proviennent de prélèvements sanguins effectués à la naissance et d’études de jumeaux partageant les mêmes mutations causales. Pendant le développement précoce, la formation du sang passe par plusieurs organes — dont le sac vitellin et une région proche de l’aorte — avant de s’installer dans le foie fœtal puis, ultérieurement, dans la moelle osseuse. À chaque site apparaissent puis disparaissent différents types de cellules sanguines immatures. Une anomalie génétique fréquente dans la leucémie infantile est la rupture et la réassociation d’un gène appelé KMT2A avec des partenaires tels que MLLT3. Cette réarrangement peut induire soit une leucémie lymphoïde (semblable à la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant), soit une leucémie myéloïde (leucémie myéloïde aiguë), mais on ignorait jusqu’ici quelles cellules fœtales exactes étaient transformées en premier lieu, et ce qui les oriente vers l’un ou l’autre type de maladie.

Un précurseur sanguin fœtal particulier à tendance myéloïde

Les chercheurs se sont concentrés sur une population du foie fœtal appelée progéniteurs multipotents primés lymphoïdes (LMPP). Ce sont des cellules sanguines précoces capables de générer à la fois des lignées lymphoïdes et myéloïdes. Dans ce groupe, ils ont isolé un sous‑ensemble exprimant une protéine de surface nommée CSF1R, un détecteur de signaux de croissance généralement associé à la branche myéloïde. En utilisant un modèle murin dans lequel la fusion KMT2A::MLLT3 peut être activée durant la vie fœtale, ils ont comparé les LMPP CSF1R‑positifs et CSF1R‑négatifs. En culture, les deux pouvaient former des colonies lymphoïdes, mais les cellules CSF1R‑positives formaient significativement davantage de colonies dans des conditions myéloïdes et produisaient plus souvent des colonies « mixtes » présentant des caractéristiques à la fois myéloïdes et lymphoïdes, suggérant une flexibilité et un potentiel transformant particulièrement élevés.

Du précurseur flexible au moteur leucémique

Pour tester ce qui se passe in vivo, l’équipe a transplanté ces cellules fœtales modifiées dans des souris immunodéficientes. Les animaux recevant des LMPP CSF1R‑positifs exprimant KMT2A::MLLT3 ont développé une leucémie myéloïde aiguë agressive : leur sang, moelle osseuse, rate, foie et même système nerveux central se sont remplis de blastes myéloïdes immatures, et la maladie pouvait être transmise à d’autres souris en transférant la moelle osseuse des premiers animaux malades. En revanche, les souris ayant reçu des LMPP CSF1R‑négatifs présentaient initialement surtout des cellules B immatures dans le sang, davantage évocatrices d’une maladie lymphoïde, et mettaient plus de temps à tomber malades. Les analyses génomiques ont montré que les LMPP CSF1R‑positifs portaient un programme génique « de type souche » associé à l’auto‑renouvellement et aux cellules souches leucémiques connues chez les patients pédiatriques, tandis que les cellules CSF1R‑négatives montraient des signatures plus proches de la leucémie aiguë lymphoblastique.

Stratégies de survie : auto‑nettoyage et signaux de croissance

L’équipe a ensuite cherché ce qui permet à ces cellules fœtales marquées par CSF1R de prospérer et de conduire la maladie. Ils ont constaté que les gènes impliqués dans l’autophagie — le système interne de recyclage et d’auto‑nettoyage des cellules — étaient plus actifs dans les cellules CSF1R‑positives. Bloquer l’autophagie avec un médicament réduisait fortement leur capacité à former des colonies. Perturber la signalisation via CSF1R elle‑même a déplacé l’équilibre loin de la production myéloïde et, combiné au blocage de l’autophagie, a presque entièrement supprimé la croissance des colonies. Fait important, des jeux de données de leucémies humaines ont montré qu’une population similaire de type LMPP CSF1R‑positive existe uniquement durant le développement humain précoce et que CSF1R ainsi que plusieurs gènes liés à l’autophagie sont particulièrement actifs dans les leucémies myéloïdes aiguës à réarrangement KMT2A. Dans une lignée cellulaire pédiatrique portant KMT2A::MLLT3, un inhibiteur de CSF1R a provoqué une mort cellulaire substantielle, soutenant l’idée que ces cellules demeurent dépendantes de cette voie.

De l’origine fœtale aux thérapies futures

En rassemblant les éléments, l’étude suggère qu’un progéniteur sanguin fœtal transitoire marqué par CSF1R est probablement le point de départ et le moteur de la leucémie myéloïde aiguë infantile induite par KMT2A::MLLT3. Ces cellules combinent une endurance de type souche avec une inclinaison myéloïde intrinsèque et dépendent à la fois des signaux CSF1R et de l’autophagie pour s’étendre et maintenir la leucémie. Comme CSF1R est une molécule de surface déjà explorée pour des thérapies ciblées, y compris des CAR‑T modifiés chez l’adulte, ce travail identifie une cible concrète et biologiquement fondée qui pourrait être adaptée aux nourrissons vulnérables dont la maladie commence bien avant la naissance.

Citation: Camiolo, G., González Silvera, D., Leah, T. et al. CSF1R marks a subset of foetal haematopoietic multipotent progenitor cells with acute myeloid leukaemia propagation properties. Leukemia 40, 540–552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02856-4

Mots-clés: leucémie infantile, leucémie myéloïde aiguë, développement du sang fœtal, CSF1R, cellules souches leucémiques