La MFG-E8 derivada del tejido adiposo promueve la inflamación y la fibrosis hepática mediante la activación de macrófagos en un modelo murino de MASH

Por qué la grasa abdominal puede dañar el hígado

Muchos consideran la grasa extra en el abdomen como una cuestión estética, pero puede dañar silenciosamente el hígado. Este estudio explora cómo la grasa alrededor de los órganos abdominales contribuye a una afección hepática grave llamada esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Los investigadores identifican una proteína liberada por el tejido adiposo que viaja al hígado y aumenta la inflamación y la formación de cicatrices, lo que ayuda a explicar por qué las personas con gran cantidad de grasa visceral tienen mayor riesgo de insuficiencia hepática y cáncer de hígado, incluso cuando el nivel de grasa en el hígado parece similar al de otros.

Un mensajero oculto de la grasa al hígado

Los médicos han observado durante mucho tiempo que las personas con mucha grasa abdominal profunda tienen más probabilidades de desarrollar hígados inflamados y con cicatrices que personas con la misma cantidad de grasa hepática pero menos grasa visceral. Ese patrón sugería que el tejido adiposo debe enviar mensajes químicos al hígado, pero los mensajeros clave eran desconocidos. En este trabajo, los científicos usaron ratones alimentados con una dieta alta en grasas y un modelo acelerado de MASH similar a la diabetes para buscar proteínas producidas de forma intensa por la grasa visceral y presentes en mayores niveles en la sangre durante la enfermedad. Una proteína destacó: MFG-E8, una proteína relacionada con la grasa de la leche conocida por ayudar a las células inmunitarias a reconocer y eliminar células moribundas.

Las células grasas aumentan la producción de MFG-E8 en la obesidad

El equipo preguntó primero de dónde procedía la MFG-E8 en los animales enfermos. Mostraron que los ratones con dieta alta en grasas, y en especial los del modelo acelerado de MASH, presentaban niveles mucho más altos del gen Mfge8 en las almohadillas de grasa abdominal, pero no en el hígado. A medida que las células grasas se agrandaban, producían esta proteína en mayor cantidad. Al separar el tejido adiposo en adipocitos y células de soporte, y al emplear experimentos de trasplante de médula ósea, los investigadores demostraron que la fuente principal del exceso de MFG-E8 eran las células grasas y no las células inmunitarias. También confirmaron que había más MFG-E8 circulando en la sangre, asociado a diminutas partículas llamadas vesículas extracelulares, que pueden actuar como vehículos de entrega a órganos distantes.

Bloquear la señal atenúa el daño hepático

Para probar si esta proteína realmente empeora la enfermedad hepática, los científicos usaron ratones que carecen por completo del gen Mfge8. Cuando estos animales knockout fueron sometidos al mismo régimen inductivo de MASH, desarrollaron cantidades similares de grasa en el hígado, pero mucha menos inflamación, menos células hepáticas dañadas e hinchadas y mucha menos cicatrización. Los marcadores de células inmunitarias y los genes relacionados con la fibrosis en el hígado se redujeron drásticamente, y los niveles de enzimas hepáticas en la sangre fueron menores, lo que indica menos daño. Al microscopio había muchas menos agregaciones en “corona” de células inmunitarias rodeando células hepáticas muertas, y el área fibrótica global era menor. Estos ratones también sobrevivieron por más tiempo que los ratones normales en el mismo modelo, lo que sugiere que eliminar la MFG-E8 ayuda a proteger frente a complicaciones hepáticas potencialmente mortales.

Restaurar la señal devuelve la inflamación

El grupo preguntó luego si añadir MFG-E8 de nuevo podía restaurar las características de la enfermedad. Purificaron vesículas de células inmunitarias en cultivo que contenían o no MFG-E8 e las inyectaron en ratones deficientes en Mfge8 en la fase temprana de MASH. Las vesículas que transportaban MFG-E8 aumentaron selectivamente los genes inflamatorios y pro-fibróticos en el hígado e incrementaron el número de agregados de células inmunitarias alrededor de células hepáticas moribundas, mientras que las vesículas sin la proteína no lo hicieron. En un experimento aparte en cultivo, hicieron crecer macrófagos de ratón junto con células hepáticas moribundas. Las células hepáticas muertas desencadenaron una respuesta inflamatoria, y añadir MFG-E8 purificada intensificó esa respuesta, pero solo cuando las células inmunitarias podían entrar en contacto físico con las células moribundas. Cuando los dos tipos celulares se separaron mediante una membrana que impedía el contacto directo, el efecto potenciador de MFG-E8 desapareció en gran medida, lo que sugiere que la proteína actúa como un puente físico que estrecha la interacción entre macrófagos y células hepáticas dañadas.

Qué significa esto para las personas con hígado graso

Al reunir estos hallazgos, los autores proponen que, en la obesidad, las células grasas sobredimensionadas liberan grandes cantidades de MFG-E8 en vesículas hacia el torrente sanguíneo. Esta proteína se acumula luego en el hígado, donde facilita que las células inmunitarias se agrupen alrededor de células hepáticas moribundas y amplifica las señales inflamatorias y de cicatrización. Con el tiempo, este proceso puede convertir un hígado graso relativamente silencioso en una MASH peligrosa con fibrosis y mayor riesgo de cirrosis y cáncer hepático. Aunque MFG-E8 puede desempeñar roles beneficiosos en la limpieza y reparación tisular en otros contextos, este estudio sugiere que, en el contexto de la obesidad, se integra en un bucle dañino de comunicación entre la grasa y el hígado. Entender e interrumpir eventualmente este bucle podría conducir a nuevas maneras de proteger el hígado en personas con exceso de grasa visceral.

Cita: Kuroda, M., Nomura, K., Wada, A. et al. Adipose tissue–derived MFG-E8 promotes hepatic inflammation and fibrosis through macrophage activation in a mouse MASH model. npj Metab Health Dis 4, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00099-0

Palabras clave: enfermedad del hígado graso, grasa visceral, fibrosis hepática, inflamación, MFG-E8