Ensayo 201: un estudio aleatorizado controlado con placebo de fase 2 sobre la seguridad y tolerancia del inhibidor de la cinasa c‑Abl risvodetinib en la enfermedad de Parkinson no tratada

Por qué este estudio importa a las familias que afrontan el Parkinson

La enfermedad de Parkinson va privando lentamente a las personas de movimiento e independencia, y los medicamentos actuales alivian principalmente los síntomas sin cambiar el curso de la enfermedad. Este estudio probó una nueva pastilla, risvodetinib, en personas con Parkinson temprano y sin tratamiento para evaluar su seguridad y si podría comenzar a abordar la enfermedad en su raíz. En vez de sólo enmascarar el temblor o la rigidez, el fármaco pretende interferir con una señal de estrés en las neuronas que se cree que impulsa la muerte celular y la acumulación de proteínas dañinas.

Un objetivo novedoso dentro de neuronas vulnerables

Los científicos saben desde hace tiempo que el Parkinson se asocia a agregados de una proteína llamada alfa‑sinucleína que se acumulan dentro de las neuronas y se propagan por el sistema nervioso. Estos agregados pueden activar un sensor de estrés celular llamado c‑Abl, que a su vez desencadena una reacción en cadena que empuja a las células hacia la muerte. Risvodetinib es una pastilla diseñada para penetrar en el cerebro y bloquear selectivamente c‑Abl. En modelos animales de Parkinson, la administración una vez al día protegió las neuronas, redujo la acumulación de proteínas dañinas y mejoró el movimiento. Estos resultados alentadores llevaron a los investigadores a lanzar lo que denominaron el “Ensayo 201”, el primer estudio de dosificación más prolongado de risvodetinib en personas.

Cómo se diseñó el Ensayo 201

El ensayo incluyó a 137 adultos en Estados Unidos que habían sido diagnosticados recientemente de Parkinson y aún no habían iniciado los fármacos estándar antiparkinsonianos. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una de tres dosis diarias de risvodetinib (50, 100 o 200 miligramos) o un placebo durante 12 semanas, seguidas de un seguimiento de seguridad de dos semanas. Ni los participantes ni los médicos sabían quién recibía el fármaco activo. El objetivo principal no era demostrar beneficio sobre los síntomas, sino registrar con detalle los efectos adversos, los acontecimientos médicos graves y cuántas personas podían mantener la medicación durante todo el periodo.

Seguridad, efectos secundarios y función en la vida diaria

Risvodetinib superó esta primera prueba de seguridad. Aproximadamente el 95% de las personas que entraron en el estudio tras una breve pausa regulatoria completaron el periodo de tratamiento de 12 semanas, con una adherencia a la medicación casi perfecta. El número de personas que presentaron al menos una queja médica nueva fue similar en los grupos de risvodetinib y placebo, y no se produjeron muertes. Los problemas graves, como infecciones o lesiones que requerían hospitalización, fueron infrecuentes y se consideraron no relacionados con el fármaco del estudio. Los efectos adversos que suelen observarse con otros fármacos de la misma familia amplia, como sobrecarga cardiaca, hinchazón marcada o daño ocular, fueron mínimos o inexistentes. En general, risvodetinib mostró un perfil sorprendentemente tolerable para un fármaco que actúa sobre una enzima de señalización tan potente.

Dado que el estudio fue corto y relativamente pequeño, no se esperaba que mostrara una mejoría clínica clara. En efecto, las escalas estándar de movimiento y de actividades de la vida diaria cambiaron poco en 12 semanas, y la puntuación combinada principal de movimiento no difirió significativamente entre risvodetinib y placebo. Algunas medidas mostraron pequeñas ganancias “nominales” en ciertas dosis, como mejoras modestas en actividades diarias autocalificadas, pero estas señales son demasiado débiles y breves para considerarse prueba de que el fármaco mejora los síntomas. Es importante destacar que risvodetinib no pareció empeorar en conjunto las características motoras ni no motoras.

Una ventana al proceso de la enfermedad en la piel

Para mirar más allá de los síntomas, el equipo utilizó una ventana poco habitual de la enfermedad: pequeñas biopsias cutáneas. Las fibras nerviosas en la piel de personas con Parkinson también pueden acumular alfa‑sinucleína anómala, y esto puede visualizarse con microscopía fluorescente. Aproximadamente el 40% de los participantes aceptó muestras cutáneas repetidas, y 36 tuvieron tejido utilizable tanto antes como después del tratamiento. En el grupo de placebo, muchas personas mostraron niveles de depósitos proteicos sin cambios o en aumento en 12 semanas, aunque algunas presentaron descensos espontáneos. Entre los que tomaron risvodetinib, los aumentos en los depósitos fueron menos comunes, y la proporción de personas con depósitos reducidos creció con dosis más altas, alcanzando aproximadamente dos tercios en el grupo de mayor dosis. Sin embargo, los grupos eran pequeños y las diferencias no alcanzaron los umbrales estadísticos estándar, por lo que los hallazgos son sugerentes pero no definitivos.

Qué significa esto para el futuro del tratamiento

El Ensayo 201 demuestra que bloquear c‑Abl con risvodetinib puede hacerse de forma segura durante al menos tres meses en personas con Parkinson temprano, a niveles del fármaco mucho más altos que los utilizados en fármacos oncológicos existentes que actúan sobre la misma vía. Los resultados tempranos de las biopsias cutáneas sugieren que el medicamento podría estar modulando el proceso subyacente de la enfermedad al ayudar a las neuronas a eliminar la acumulación de proteínas dañinas, pero se necesitan estudios más amplios y prolongados para confirmar esto y para saber si dichos cambios se traducen en una progresión sintomática más lenta. Por ahora, el estudio no afirma que risvodetinib mejore cómo se sienten o funcionan las personas, solo que parece lo bastante seguro como para justificar el siguiente paso: ensayos más grandes y largos para comprobar si realmente puede alterar el curso de la enfermedad de Parkinson.

Cita: Werner, M.H., McGarry, A., Meyer, C. et al. The 201 Trial: a placebo-controlled randomized phase 2 study of safety and tolerance of the c-Abl kinase inhibitor risvodetinib in untreated Parkinson’s disease. Nat Aging 6, 626–635 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01084-4

Palabras clave: enfermedad de Parkinson, neuroprotección, ensayo clínico, agregación proteica, inhibidor de tirosina quinasa