Axicabtagene ciloleucel en combinación con rituximab para linfoma difuso de células B refractario: ensayo ZUMA-14 de fase 2, de brazo único

Por qué importa este nuevo tratamiento para el linfoma

Para las personas con un cáncer sanguíneo agresivo llamado linfoma difuso de células B, la quimioterapia estándar no siempre funciona, y hasta los tratamientos celulares más potentes pueden perder eficacia con el tiempo. Este estudio probó una estrategia nueva: combinar una terapia celular inmune personalizada con un anticuerpo de uso prolongado para ver si atacar el cáncer en dos frentes podría evitar las recaídas sin añadir efectos secundarios inseguros.

Dos fármacos uniéndose contra un mismo cáncer

El ensayo se centró en adultos cuyo linfoma no respondió a tratamientos previos, un grupo que suele tener malos pronósticos. Todos los participantes recibieron axicabtagene ciloleucel, o axi‑cel, un tipo de terapia CAR T hecha con sus propias células T modificadas para buscar células que expresan un marcador llamado CD19. Además de esto, recibieron rituximab, un anticuerpo que se une a un marcador distinto en las mismas células tumorales, llamado CD20. La idea era simple pero potente: al golpear dos dianas de las células del linfoma a la vez, el cáncer tendría más difícil «escapar» perdiendo uno de estos marcadores.

Respuestas más fuertes y duraderas

De las 26 personas que recibieron ambos tratamientos, casi 9 de cada 10 vieron reducirse sus tumores, y casi tres cuartas partes no presentaban signos detectables de cáncer en las exploraciones, lo que se conoce como respuesta completa. Muchas de estas respuestas profundas no fueron meros destellos. A poco más de dos años de seguimiento, casi la mitad de los participantes seguía con respuestas en curso. La mediana de la duración de la respuesta fue de aproximadamente 26 meses, y el tiempo medio sin empeoramiento de la enfermedad fue casi de dos años. La supervivencia global no se había alcanzado en el momento del análisis, lo que significa que más de la mitad de los pacientes seguían vivos.

Los efectos secundarios siguen siendo graves pero manejables

Puesto que las terapias CAR T activan fuertemente el sistema inmune, pueden provocar efectos secundarios intensos, especialmente una reacción llamada síndrome de liberación de citocinas y síntomas neurológicos transitorios. En este estudio, casi todos experimentaron algún grado de reacción inmune, pero, lo que es importante, nadie desarrolló los grados más graves de síndrome de liberación de citocinas, y problemas neurológicos severos ocurrieron en alrededor del 15% de los pacientes; todos estos episodios se resolvieron finalmente. Las citopenias y las infecciones fueron comunes, como es de esperar, pero agregar rituximab no pareció empeorar claramente estas complicaciones en comparación con estudios previos de axi‑cel solo. Dos pacientes desarrollaron un segundo cáncer hematológico, un riesgo poco frecuente pero conocido a largo plazo con terapias inmunes potentes.

Pistas sobre quién se beneficia más

Los investigadores también indagaron en la biología que subyace al éxito y al fracaso de la combinación. Las personas cuyo sangre mostró niveles más altos de células CAR T y mayor exposición a rituximab tendieron a ser las que obtuvieron las respuestas más fuertes y duraderas. Muy pocos pacientes recuperaron poblaciones normales de células B —el tipo celular que se vuelve canceroso en esta enfermedad— durante un año completo tras el tratamiento, lo que indica que la terapia seguía siendo activa. Las muestras tumorales tomadas antes del tratamiento sugirieron que los cánceres ya ricos en ciertos tipos de células inmunes, como células natural killer y células T de memoria, tenían más probabilidad de permanecer en remisión a largo plazo. Las pruebas sanguíneas de fragmentos de ADN tumoral también indicaron que la detección temprana de incluso pequeñas cantidades de enfermedad residual podría predecir recaídas posteriores.

Qué significa esto de cara al futuro

Para pacientes cuyo linfoma ha resistido múltiples rondas de tratamiento, la combinación de axi‑cel y rituximab produjo altas tasas de respuesta y muchas remisiones duraderas sin introducir problemas de seguridad inesperados. Aunque el ensayo fue pequeño y no contó con un brazo de comparación directo, sus resultados respaldan la idea de que atacar las células cancerosas a través de CD19 y CD20 puede ayudar a impedir que el tumor eluda una terapia dirigida a un solo blanco. Este enfoque de doble diana está ahora inspirando terapias celulares de próxima generación diseñadas para integrar el mismo ataque en dos frentes directamente en un único producto, con la esperanza de hacer tratamientos potentes y duraderos más prácticos y accesibles.

Cita: Strati, P., Leslie, L., Shiraz, P. et al. Axicabtagene ciloleucel in combination with rituximab for refractory large B cell lymphoma: the phase 2, single-arm ZUMA-14 trial. Nat Cancer 7, 304–315 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01102-1

Palabras clave: Terapia con células CAR T, Linfoma difuso de células B, rituximab, dirigido a doble antígeno, resistencia a la inmunoterapia