Plasticidad epitelio-mesenquimal e inmunosupresión en carcinomas caninos revela la sobreexpresión de CD109 entre especies

Pistas sobre el cáncer ocultas en los perros

Muchos perros domésticos desarrollan tumores mamarios (de mama) que se parecen sorprendentemente a los cánceres de mama humanos. Este estudio utiliza esos cánceres caninos de aparición natural para abordar una pregunta urgente en oncología: por qué algunos tumores logran apagar el ataque del sistema inmunitario mientras que otros siguen siendo vulnerables. Observando cómo los tumores caninos cambian la forma y el comportamiento de sus células, y cómo responden las células inmunitarias, los investigadores descubren un mecanismo compartido entre especies de evasión inmune con implicaciones directas para pacientes humanos.

Células tumorales que cambian de forma

Las células cancerosas no están encasilladas en una sola identidad. Pueden pasar de una forma «epitelial» ordenada y en bloques a una forma más suelta y móvil «mesenquimal», y a menudo se sitúan en estados intermedios. Este espectro flexible, denominado plasticidad epitelio–mesenquimal (EMP), ya se sabe que ayuda a los cánceres a invadir y diseminarse. En los carcinomas mamarios caninos, el equipo examinó más de 50 tumores y encontró que los cánceres de alto grado, más peligrosos, mostraban señales más intensas de este programa de cambio de forma: perdían estructuras ordenadas, ganaban células con aspecto fusiforme y alteraban proteínas superficiales clave que normalmente mantienen a las células unidas.

Cómo los tumores apagan el ataque inmune

Los investigadores preguntaron entonces si esta transformación celular coincidía con cambios en el «vecindario» inmunitario del tumor. En tumores de bajo grado, más epiteliales, las células T —particularmente los tipos citotóxicos capaces de destruir el cáncer— eran relativamente abundantes. A medida que los tumores se desplazaban hacia estados cuasi-mesenquimales y grados histológicos más altos, el número total de células T disminuía, mientras que aumentaba la proporción de células T reguladoras y de macrófagos tipo M2 pro-tumorales. En otras palabras, a medida que las células se volvían más plásticas e invasivas, el microambiente circundante cambiaba de inmunoamigable a inmunosupresor, reflejando patrones vistos anteriormente solo en modelos murinos.

Señales que atraen la ayuda equivocada

Para desentrañar cómo estos tumores reprograman su entorno, el equipo secuenció ARN de un conjunto selecto de tumores caninos que abarcaban estados epiteliales, mixtos y cuasi-mesenquimales. Los tumores heterogéneos y cuasi-mesenquimales activaron un conjunto de factores secretados conocidos por atenuar las respuestas inmunitarias y atraer células supresoras. Entre ellos había moléculas como CD73, que genera adenosina que puede adormecer a las células inmunitarias, y quimiocinas como CXCL12 y SPP1, que ayudan a reclutar macrófagos y otros auxiliares que terminan apoyando el crecimiento tumoral. Cabe destacar que incluso tumores con solo una fracción de células cuasi-mesenquimales mostraron firmas inmunosupresoras marcadas, lo que sugiere que una subpoblación pequeña y agresiva puede dictar el comportamiento de todo el tumor.

Un nuevo actor: CD109 en perros, ratones y humanos

Entre las muchas moléculas que aumentaron con la EMP, una destacó: una glicoproteína de superficie llamada CD109. En tumores mamarios caninos, los niveles de CD109 eran más altos en cánceres más mesenquimales, de mayor grado y de tipo basal, y tendían a asociarse con peores desenlaces. Minando conjuntos de datos existentes de ratón y humano, los autores mostraron que CD109 también está elevado en tumores mamarios cuasi-mesenquimales en ratones y en células de cáncer de mama humano agresivas y de tipo basal. Un regulador clave del cambio de estado celular, el factor de transcripción Snail, se une directamente cerca del gen CD109, vinculándolo mecanísticamente al programa EMP. Los análisis a nivel de célula individual confirmaron que la expresión de CD109 se concentra en las células cancerosas más parecidas a mesénquima y coocurre con otras señales inmunosupresoras.

Estrategias compartidas de escape inmune en muchos cánceres

Para probar cuán generales son estos patrones, el equipo reanalizó datos de ARN de varios otros cánceres caninos de origen epitelial, incluidos carcinoma oral de células escamosas, carcinoma urotelial invasivo y carcinomas pulmonares. En estos tipos tumorales, los marcadores de EMP se correlacionaron de forma consistente con una mayor expresión de factores paracrinos inmunosupresores —especialmente CD73, SPP1 y CXCL12—, aunque la relación de CD109 con la EMP pareció más fuerte y específica en los carcinomas mamarios. Esto sugiere un manual de juego común: a medida que los tumores adoptan estados más plásticos e invasivos, activan simultáneamente señales químicas que remodelan el panorama inmunitario a su favor.

Qué significa esto para perros y personas

Para un lector no especializado, la conclusión es que cuando las células cancerosas en perros aprenden a cambiar de forma e identidad, también aprenden a silenciar el sistema inmunitario y a resistir las inmunoterapias modernas. Dado que los tumores caninos reflejan estrechamente la enfermedad humana, estos hallazgos señalan dianas compartidas —como CD73 y el recientemente destacado CD109— que podrían bloquearse para reactivar el ataque inmune en ambas especies. En el futuro, medir estas moléculas podría ayudar a identificar tumores de alto riesgo y a guiar tratamientos combinados que no solo ataquen las células cancerosas, sino que también desmantelen el escudo protector que construyen a su alrededor.

Cita: Bakhle, K., Nelissen, S., Li, L. et al. Epithelial-mesenchymal plasticity and immunosuppression in canine carcinomas reveals cross-species upregulation of CD109. Commun Biol 9, 303 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09587-x

Palabras clave: carcinoma mamario canino, plasticidad epitelio-mesenquimal, microambiente inmunitario tumoral, CD109, resistencia a la inmunoterapia del cáncer