Características clínicas y moleculares de las mutaciones BRAF de clase II y III en el cáncer colorrectal

Por qué algunos cánceres de colon se comportan de forma diferente

Los cánceres de colon y recto pueden parecer similares al microscopio, pero algunos se diseminan con rapidez mientras que otros crecen más despacio o responden mejor a los fármacos. Este estudio se pregunta por qué, centrando la atención en cambios en un gen llamado BRAF que ya se usan para orientar el tratamiento de algunos pacientes. Al analizar tumores de más de veinticuatro mil personas, los investigadores muestran que no todas las mutaciones de BRAF son igual de peligrosas y que algunos tipos menos frecuentes pueden, en realidad, predecir una supervivencia más larga y una mayor probabilidad de beneficiarse de ciertos fármacos dirigidos.

Tres variantes de un gen que impulsa el cáncer

BRAF forma parte de un circuito interno que indica a las células cuándo crecer. En el cáncer colorrectal, los médicos se han concentrado tradicionalmente en un tipo común de cambio en BRAF, conocido como clase I, que suele asociarse a una enfermedad de difícil tratamiento y de evolución rápida. El nuevo trabajo destaca dos tipos mucho menos comunes, denominados clase II y clase III. Estas formas alteran cómo la proteína BRAF se empareja consigo misma o con proteínas asociadas, cambiando la intensidad de la señal de crecimiento. Las mutaciones de clase II tienden a transmitir una señal fuerte a través de pares de BRAF, mientras que las de clase III muestran una actividad más débil y dependen en mayor medida de otros interruptores de la vía.

Lo que reveló el gran conjunto de datos

El equipo examinó ADN y ARN de tumores de 24 327 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no presentaban defectos en la reparación de desajustes. Clasificaron los tumores en aquellos con mutaciones BRAF de clase I, II o III o sin mutación BRAF. Las mutaciones de clase I se encontraron en alrededor del 5 % de los pacientes, mientras que las clases II y III juntas aparecieron en menos del 2 %. Los tumores con mutación de clase I surgieron con mayor frecuencia en el lado derecho del colon y se asociaron con patrones moleculares particulares, mientras que los de clase II y III aparecieron con más frecuencia en el lado izquierdo y se parecieron a tumores sin cambios en BRAF en varios perfiles de expresión génica.

Diferencias de supervivencia según el tipo de BRAF

Cuando los investigadores siguieron a los pacientes a lo largo del tiempo, emergieron diferencias claras. Las personas cuyos tumores presentaban las raras mutaciones BRAF de clase III vivieron más que las que tenían mutaciones de clase I, con una supervivencia global mediana de alrededor de dos años para la clase III frente a aproximadamente año y medio para la clase I. Las mutaciones de clase II mostraron una supervivencia intermedia entre estos grupos. Los pacientes sin ninguna mutación BRAF obtuvieron los mejores resultados en general. El estudio también halló que mutaciones adicionales en genes relacionados, llamados RAS, empeoraban el pronóstico para pacientes con alteraciones BRAF de clase II o III, reduciendo los tiempos de supervivencia aproximadamente a la mitad en algunas comparaciones. Esto sugiere que analizar solo BRAF no es suficiente; los médicos deben considerar la red más amplia de genes que controlan la señal de crecimiento.

Pistas sobre la respuesta a fármacos a partir de puntuaciones de actividad tumoral

Para entender cómo estas diferencias genéticas podrían afectar al tratamiento, los autores utilizaron lecturas de ARN para estimar cuán activas estaban las vías de señalización clave dentro de los tumores. Las medidas de la vía MAPK, un circuito central de crecimiento, fueron más altas en los tumores de clase I y más bajas en las clases II y III, especialmente cuando RAS no estaba mutado. También aplicaron una «puntuación de cetuximab» previamente desarrollada, basada en patrones de expresión génica que predicen beneficio de fármacos que bloquean el receptor EGFR. Los tumores de clase II y III obtuvieron puntuaciones más favorables que los de clase I, y los tumores de clase III sin mutaciones en RAS mostraron las puntuaciones más alentadoras, pareciéndose a tumores que se sabe responden a anticuerpos dirigidos contra EGFR en la clínica.

Qué significa esto para los pacientes y las terapias futuras

Para las personas que afrontan un cáncer colorrectal, estos hallazgos subrayan que la etiqueta «mutante BRAF» oculta diferencias importantes. Los tumores con mutaciones BRAF de clase III —y posiblemente de clase II— parecen menos agresivos que aquellos con el cambio común de clase I, particularmente cuando RAS es normal. También pueden ser más susceptibles a los fármacos bloqueadores de EGFR existentes, y son candidatos a nuevos medicamentos en desarrollo que apuntan a pares de BRAF o a proteínas relacionadas. En términos prácticos, el estudio respalda pruebas genéticas más detalladas y la notificación del tipo de mutación BRAF y del estado de RAS, de modo que las decisiones de tratamiento y las conversaciones sobre el pronóstico puedan adaptarse mejor a cada persona.

Cita: Sahin, I.H., Xiu, J., Baca, Y. et al. Clinical and molecular characteristics of Class II and III BRAF mutations in colorectal cancer. npj Precis. Onc. 10, 146 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01329-w

Palabras clave: cáncer colorrectal, mutaciones BRAF, oncología de precisión, terapia dirigida a EGFR, vía RAS