Identificación y caracterización de macrófagos asociados a tumores que expresan MARCO en adenocarcinoma ductal pancreático con relevancia pancáncer

Por qué los propios defensores del cuerpo pueden ayudar al cáncer de páncreas

El adenocarcinoma ductal pancreático es uno de los cánceres más letales, en parte porque se esconde tras un escudo poderoso formado por células del propio organismo. Este estudio explora un tipo particular de célula inmunitaria dentro de los tumores pancreáticos que, en lugar de combatir el cáncer, parece ayudar a que crezca y resista el tratamiento. Comprender y desactivar estas células podría abrir una vía nueva para que la inmunoterapia funcione en pacientes que actualmente tienen muy pocas opciones.

Un cáncer letal con un vecindario hostil

Los tumores pancreáticos son notorios por formar un tejido duro, parecido a una cicatriz, lleno de células inmunitarias que, en teoría, deberían atacar el cáncer. Sin embargo, la mayoría de los pacientes responden mal a las inmunoterapias modernas. Los investigadores se centraron en los macrófagos asociados a tumores —los “gran comedores” del sistema inmune que normalmente eliminan restos y patógenos. En el cáncer de páncreas, estos macrófagos son abundantes, pero sus roles e identidades exactas seguían siendo poco claros. Empleando secuenciación de ARN de una sola célula, que mide la actividad de miles de genes en células individuales, el equipo cartografió los distintos tipos de macrófagos presentes en tumores primarios, sitios metastásicos y tejido vecino no canceroso.

Surgió un subtipo de macrófago problemático

El análisis reveló un subtipo distinto de macrófagos que expresaba fuertemente una proteína de superficie llamada MARCO. Estas células positivas para MARCO eran raras en tejido sano o adyacente, pero aumentaban notablemente tanto en tumores pancreáticos primarios como metastásicos, así como en tumores ya expuestos a quimioterapia. Los patrones de actividad génica mostraron que los macrófagos MARCO-positivos estaban orientados hacia la reparación de heridas, la remodelación tisular y el crecimiento de vasos sanguíneos en lugar de la agresión, y presentaban múltiples rasgos de un estado inmunosupresor y promotor del tumor. Los pacientes cuyos tumores tenían niveles altos de MARCO tendían a tener menos células CD8 T y células NK que matan el cáncer, más células T reguladoras que atenúan las respuestas inmunitarias y una supervivencia global peor.

Cómo los tumores convierten a los macrófagos a su bando

Para entender cómo surgen estos macrófagos dañinos, los investigadores cultivaron macrófagos humanos y de ratón junto con células de cáncer pancreático en el laboratorio. Las células cancerosas indujeron a los macrófagos a activar MARCO y adoptar un perfil “tipo M2” —un estado orientado a la reparación conocido por calmar la inflamación. Estas células reprogramadas mostraron marcadores de superficie y firmas génicas asociadas con el apoyo al crecimiento tumoral en lugar de su eliminación. Análisis computacionales adicionales de la comunicación célula a célula señalaron al VEGF, un factor de crecimiento famoso por ayudar a los tumores a construir vasos sanguíneos, como una señal clave. Cuando los macrófagos se expusieron a VEGF in vitro, los niveles de MARCO aumentaron, lo que sugiere que los tumores pancreáticos podrían usar VEGF no solo para alimentarse con nuevos vasos, sino también para convertir a los macrófagos entrantes en aliados leales.

Apagar MARCO inclina la balanza de nuevo hacia el ataque

El equipo preguntó entonces qué ocurriría si se eliminara MARCO. En ratones modificados genéticamente para carecer del gen Marco, los tumores pancreáticos crecieron más despacio y pesaron menos que en ratones normales. Los tumores en animales deficientes en MARCO contenían más células NK activas y mostraban signos de un microambiente inmunitario más energizado. Los macrófagos de estos ratones produjeron más moléculas inflamatorias y antitumorales y menos genes vinculados al programa supresor y de reparación de tejidos. En muestras tumorales humanas, las secciones ricas en macrófagos positivos para MARCO mostraron consistentemente menos células NK y CD8 T, más células T reguladoras y niveles más altos de Ki-67, un marcador de rápido crecimiento celular canceroso, lo que refuerza la idea de que los macrófagos marcados por MARCO ayudan a crear un refugio seguro para el tumor.

Más allá del páncreas: una debilidad compartida en muchos cánceres

Finalmente, los investigadores ampliaron su perspectiva para incluir datos de una sola célula de 17 tipos diferentes de cáncer. En 11 de ellos —incluidos melanoma cutáneo, estómago, colon, pulmón, cerebro y riñón— los macrófagos asociados a tumores expresaron más MARCO que sus homólogos en tejido no canceroso. A lo largo de estos tumores, los macrófagos MARCO-positivos mostraron repetidamente programas génicos vinculados a invasión, metabolismo alterado y formación de vasos sanguíneos, lo que sugiere que este estado dañino de macrófagos es una estrategia común que los cánceres emplean para prosperar. Esto plantea la posibilidad de que fármacos o anticuerpos diseñados para bloquear MARCO puedan ser útiles mucho más allá del cáncer de páncreas.

Qué significa esto para los pacientes

Para un lector no especializado, el mensaje es que algunas de las células inmunitarias presentes dentro de un tumor agresivo no son soldados fracasados, sino colaboradores activos. Este trabajo identifica a MARCO como una señal sencilla en la superficie de esas células colaboradoras. Porque MARCO está expuesto en el exterior de los macrófagos, podría ser atacado con anticuerpos, como otros fármacos oncológicos modernos. En modelos animales, eliminar MARCO redujo el tamaño de los tumores y permitió que más células que matan el cáncer entrasen en el tumor. En conjunto, estos hallazgos sugieren que las terapias destinadas a bloquear o reprogramar a los macrófagos MARCO-positivos podrían ayudar a “desenmascarar” los tumores pancreáticos y hacer que las inmunoterapias existentes sean más efectivas, y que podrían tener potencial en varios otros cánceres de difícil tratamiento.

Cita: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

Palabras clave: cáncer de páncreas, microambiente tumoral, macrófagos, inmunoterapia, MARCO