La hipoxia y la aspirina aumentan de forma aditiva la acumulación intracelular de glutamina en células de cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA

Una pastilla común, una debilidad oculta del cáncer

La aspirina es más conocida como analgésico y fármaco protector del corazón, pero en los últimos años los científicos han observado algo intrigante: las personas con determinadas formas genéticas de cáncer colorrectal parecen vivir más si toman aspirina en dosis bajas de forma regular. Este estudio investiga por qué puede ocurrir esto, centrándose en tumores que portan una mutación en un gen llamado PIK3CA y que a menudo crecen en nichos de baja oxigenación dentro del cuerpo. Siguiendo cómo estas células cancerosas manejan un nutriente clave, la glutamina, los investigadores desvelan una debilidad metabólica que podría aprovecharse con una nueva combinación de fármacos.

Por qué importan los niveles de oxígeno y las elecciones de combustible

Los tumores sólidos, incluidos los cánceres colorrectales, a menudo crecen más deprisa que su suministro sanguíneo, creando zonas con muy poco oxígeno—conocidas como hipoxia. Las células tumorales se adaptan a este entorno hostil reprogramando el uso de su combustible. En lugar de depender principalmente del azúcar, recurren en gran medida al aminoácido glutamina, que alimenta sus fábricas de energía, ayuda a construir ADN y proteínas y mantiene a raya moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno. Trabajos anteriores mostraron que las células de cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA son especialmente dependientes de la glutamina, y que la capacidad de la aspirina para frenar su crecimiento disminuye si se elimina la glutamina. Esto planteó una pregunta clave: ¿qué sucede con el manejo de la glutamina cuando estos tumores se enfrentan a la vez a la aspirina y a la hipoxia?

Explorando las células cancerosas bajo estrés

Para responder, el equipo utilizó varias líneas celulares humanas de cáncer colorrectal cultivadas en el laboratorio, algunas con mutaciones en PIK3CA y otras no. Compararon células mantenidas en oxígeno normal con otras en hipoxia y las expusieron a aspirina. Con mapas a gran escala de la actividad génica, encontraron que en las células de colon con mutación en PIK3CA, la aspirina se asociaba de forma prominente con vías implicadas en el uso de aminoácidos y la señalización por baja oxigenación, pero este patrón no aparecía en la mayoría de los otros tipos celulares. Luego se centraron en genes que controlan la importación de aminoácidos hacia el interior de las células y observaron que, bajo hipoxia, la aspirina potenciaba estas vías de transporte específicamente en las células mutantes de PIK3CA, lo que sugiere que la interacción fármaco-tumor depende del contexto genético y metabólico del cáncer.

Un sorprendente acumulamiento de glutamina

A continuación, los investigadores midieron directamente docenas de compuestos metabólicos dentro de las células usando espectrometría de masas sensible. La glutamina emergió como la protagonista. La aspirina por sí sola aumentó los niveles intracelulares de glutamina en las células de cáncer colorrectal. Al añadir la baja oxigenación, las células con mutación en PIK3CA mostraron un incremento aún mayor y aditivo de glutamina dentro de las células, mientras que sus homólogas no mutantes no lo hicieron. Para averiguar por qué, el equipo bloqueó dos rutas clave por las que las células mantienen la glutamina: la síntesis nueva y la importación desde el exterior. Un inhibidor de la síntesis de glutamina y un fármaco llamado V-9302, que bloquea una proteína transportadora que cruza la membrana celular, redujeron ambos los niveles de glutamina y anularon el aumento inducido por la aspirina. Esto apuntó a un efecto combinado de mayor captación y uso alterado, especialmente bajo hipoxia.

Convertir una fortaleza en una debilidad

Aunque acumular glutamina pueda parecer inicialmente una ventaja para las células cancerosas, tiene un coste. La glutamina normalmente ayuda a controlar el estrés oxidativo al alimentar vías que neutralizan las especies reactivas de oxígeno. Cuando los investigadores combinaron aspirina con cualquiera de los fármacos dirigidos a la glutamina, las células mostraron niveles más altos de estas moléculas dañinas y, más importante, una peor supervivencia. En múltiples ensayos de crecimiento celular y formación de colonias, la combinación de aspirina con V-9302—bloqueando la entrada de glutamina—fue particularmente potente, reduciendo la capacidad de crecimiento a largo plazo de las células de cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA tanto en condiciones de oxígeno normales como bajas. Esto sugiere que cuando la aspirina y la hipoxia empujan a estas células a acaparar glutamina, se vuelven críticamente dependientes del suministro continuo de glutamina desde el exterior.

Qué podría significar esto para los pacientes

En conjunto, el trabajo muestra que en el cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA, la aspirina y la hipoxia tumoral actúan de forma conjunta para impulsar una inusual acumulación de glutamina dentro de las células tumorales. En lugar de ayudar puramente al tumor, esto crea una vulnerabilidad metabólica: si los médicos también bloquean el transporte de glutamina con un fármaco como V-9302, las células cancerosas tienen dificultades para adaptarse y su crecimiento se reduce drásticamente en modelos de laboratorio. Aunque este estudio se realizó en cultivos celulares y empleó dosis de aspirina superiores a las que suelen recibir los pacientes, ofrece un mensaje claro e intuitivo para no especialistas: al comprender cómo un medicamento familiar reconfigura la economía de combustible de tumores definidos genéticamente, los investigadores pueden diseñar combinaciones más inteligentes que conviertan un fármaco viejo y barato en una herramienta anticancerígena más precisa.

Cita: Umezaki, N., Boku, S., Matsuo, Y. et al. Hypoxia and aspirin additively increase intracellular glutamine accumulation in PIK3CA-mutated colorectal cancer cells. Sci Rep 16, 9202 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42753-z

Palabras clave: aspirina, cáncer colorrectal, mutación PIK3CA, metabolismo de la glutamina, hipoxia tumoral