Efectos de la testosterona en la expresión génica en hombres y mujeres a lo largo de 40 tejidos humanos

Por qué las diferencias hormonales importan para la salud

Hombres y mujeres suelen presentar riesgos distintos para enfermedades como la diabetes, las cardiopatías y el Alzheimer, y los médicos saben que la hormona sexual testosterona interviene en esos procesos. Pero cómo exactamente la testosterona modela esos riesgos a nivel de nuestros genes ha permanecido poco claro. Este estudio examina tejidos humanos para plantear una pregunta sencilla pero de amplio alcance: ¿cómo se relaciona la testosterona con la actividad génica en hombres y en mujeres, y podrían esas diferencias ayudar a explicar por qué la misma hormona puede tener efectos opuestos sobre la salud según el sexo?

Analizar los efectos hormonales sin extraer sangre

En lugar de medir directamente la testosterona en miles de nuevos voluntarios, los investigadores combinaron dos recursos públicos potentes. Grandes estudios genéticos en el UK Biobank ya han identificado qué variantes del ADN se asocian con niveles más altos o más bajos de testosterona en hombres y en mujeres. El proyecto Genotype–Tissue Expression (GTEx) ha recopilado perfiles detallados de actividad génica de decenas de tejidos donados tras la muerte. Al usar las "puntuaciones poligénicas" basadas en ADN procedentes del UK Biobank, el equipo pudo estimar el probable nivel de testosterona de cada donante de GTEx, por separado para la testosterona total y para la fracción más libre en sangre que se considera más biológicamente activa. Luego preguntaron hasta qué punto los patrones de actividad génica en cada tejido coincidían con esos niveles de hormona predichos genéticamente dentro de hombres y dentro de mujeres.

Comprobar las señales hormonales en todo el cuerpo

Para cada uno de los 40 tejidos presentes en ambos sexos—que van desde el cerebro y el músculo hasta la grasa, los vasos sanguíneos, la piel y órganos internos—los autores estimaron cuánto de la variación en la testosterona predicha podía ser "explicada" por la acción conjunta de todos los genes. Encontraron que la fuerza de este vínculo variaba ampliamente de un tejido a otro y entre hombres y mujeres. En las mujeres, la actividad génica en la glándula mamaria, la grasa visceral profunda, partes del esófago y la piel capturó una proporción relativamente grande de la variación en la testosterona total, aunque estas estimaciones no alcanzaron significación estadística estricta tras corregir por múltiples comparaciones. En los hombres, regiones cerebrales como la corteza cingulada anterior y el putamen mostraron algunos de los valores más altos, pero de nuevo con gran incertidumbre. Para la fracción biodisponible de testosterona, ningún tejido en ninguno de los sexos mostró una conexión claramente más fuerte que los demás.

Acercándose a genes individuales

Más allá de los patrones generales, los investigadores buscaron genes individuales cuya actividad aumentara o disminuyera con los niveles de testosterona predichos. Usando un enfoque estadístico que reduce los falsos positivos al tener en cuenta factores de confusión ocultos, probaron más de 20.000 transcritos por tejido. Solo cuatro transcritos alcanzaron el umbral muy estricto requerido para considerarse fuertemente asociados—y los cuatro aparecieron en mujeres, no en hombres. Entre ellos estaban NUPR1L y PSPHP1, vinculados con mayor claridad a la testosterona en la pared de la arteria tibial y en músculo esquelético, así como RP11-208G20.3 en arterias y páncreas, y PTPRD en el páncreas. En cada caso, una mayor testosterona total predicha en mujeres se correspondió con menor actividad de estos genes. Ningún gen individual mostró una señal comparable para la medida de hormona biodisponible ni en ningún tejido masculino.

Pistas desde las vías biológicas

Aunque solo un puñado de genes alcanzó el corte más estricto, muchos más mostraron vínculos más débiles pero aún sugestivos con la testosterona en tejidos concretos. Cuando esos genes se agruparon y se analizaron por funciones compartidas, emergieron algunos temas. En mujeres, los genes asociados con la testosterona predicha se enriquecieron en procesos relacionados con la inmunidad y en vías implicadas en la señalización de las neuronas. En los hombres, los genes señalaron en cambio hacia actividades celulares como funciones enzimáticas relacionadas con la energía y respuestas al estrés, así como ciertas vías de señalización inmune. Estas pistas sugieren que la influencia de la testosterona sobre la salud puede discurrir por "cableados" biológicos distintos en cuerpos masculinos y femeninos, incluso cuando interviene la misma hormona.

Qué significa esto para entender las diferencias sexuales

Para el lector general, la conclusión principal es que la testosterona no actúa de forma uniforme por todo el cuerpo—ni entre los sexos. En este análisis a gran escala, la actividad génica en varios tejidos femeninos, particularmente mama y grasa, mostró vínculos más fuertes con la testosterona predicha genéticamente que los observados en tejidos masculinos. Un pequeño conjunto de genes en arteria, músculo y páncreas de mujeres destacó por su sensibilidad a la testosterona total, mientras que no aparecieron señales igualmente robustas en los hombres. Al mismo tiempo, la mayoría de las conexiones fueron modestas y muchas no resistieron los tests estadísticos más conservadores, lo que nos recuerda que los conjuntos de datos actuales siguen siendo relativamente pequeños para preguntas tan complejas. En conjunto, el estudio ofrece pistas moleculares iniciales sobre cómo la misma hormona puede contribuir a patrones distintos de enfermedad en hombres y mujeres y subraya la necesidad de estudios más grandes, diversos y con mediciones directas de hormonas para mapear por completo la huella genética sexo-específica de la testosterona.

Cita: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Palabras clave: testosterona, diferencias sexuales, expresión génica, tejidos humanos, puntuaciones poligénicas