La señalización Wnt/β-catenina modula el comportamiento de los macrófagos durante la lesión y la reparación en la glándula submandibular del ratón

Por qué importa la sequedad bucal

La xerostomía, o sequedad bucal crónica, es más que una molestia leve. Puede hacer que comer sea doloroso, dificultar el habla y aumentar en gran medida el riesgo de infecciones y caries. Muchas personas desarrollan sequedad bucal severa tras radioterapia en cabeza y cuello o por enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren. Una vez dañadas, las glándulas salivales suelen sanar mal, y los tratamientos actuales alivian principalmente los síntomas en lugar de restaurar la función. Este estudio explora cómo un grupo específico de células inmunitarias, los macrófagos, y una vía clave de comunicación celular conocida como señalización Wnt/β-catenina, actúan conjuntamente para determinar si las glándulas salivales lesionadas cicatrizan o se regeneran.

Centinelas en la entrada

Las glándulas salivales están llenas de células acinares que secretan saliva y de conductos que la conducen a la boca. Cuando el conducto principal se obstruye, estas estructuras delicadas colapsan, el tejido se inflama y se acumula tejido cicatricial fibroso. Los macrófagos son células inmunitarias de primera línea que acuden al tejido lesionado y pueden tanto alimentar la inflamación y la formación de cicatrices como facilitar una reparación ordenada y serena. Los autores utilizaron un modelo de ratón bien establecido en el que se pinza temporalmente el conducto principal de la glándula submandibular para imitar una lesión obstructiva y luego se libera para permitir la recuperación. Combinando este modelo con ratones informadores genéticos que se activan cuando la vía Wnt/β-catenina está activa, pudieron ver qué células estaban recibiendo esa señal tras la lesión.

Señales en los tejidos de sostén

Tras la obstrucción del conducto, los investigadores observaron un daño tisular pronunciado: pérdida de unidades acinares, conductos hinchados y una cápsula engrosada rica en colágeno. Al mismo tiempo, detectaron un aumento de células respondiendo a Wnt, no dentro de las unidades productoras de saliva, sino principalmente en el estroma de sostén: la cápsula, los tabiques internos y los espacios entre conductos y acinos. La mayoría de estas células sensibles a Wnt mostraron marcadores inmunes y de macrófagos, lo que indica que los macrófagos son una población mayoritariamente activa en Wnt durante la lesión. Las mediciones de expresión génica a lo largo del tiempo revelaron que tanto un gen de lectura de Wnt (Axin2) como un marcador de macrófagos (F4/80) alcanzaron su punto máximo alrededor de los tres y seis días tras la lesión, lo que indica que la llegada de macrófagos y la señalización Wnt están estrechamente vinculadas durante las etapas tempranas y medias de la reparación.

Macrófagos como emisores y receptores

Para averiguar de dónde proceden las señales Wnt, el equipo midió todos los genes Wnt conocidos en las glándulas dañadas. Varios estaban elevados, destacando especialmente Wnt2 y Wnt2b con aumentos a los tres y seis días. La microscopía mostró que estas proteínas Wnt concretas estaban presentes dentro de macrófagos, lo que sugiere que las mismas células que liberan señales Wnt también las responden. Experimentos adicionales indicaron que muchos de los macrófagos activos en Wnt habían sido reclutados recientemente desde la sangre y no eran residentes de larga duración en la glándula. En esencia, la lesión atrae nuevos macrófagos que activan un bucle de retroalimentación impulsado por Wnt, lo que potencialmente influye en su comportamiento y en cómo las células de sostén remodelan el tejido circundante.

Cicatrización frente a una curación más suave

Los autores también investigaron si las células sensibles a Wnt reconstruyen directamente las células acinares productoras de saliva. A pesar de la intensa actividad Wnt en células estromales y ductales tras la lesión, experimentos de trazado de linaje mostraron que estas células marcadas por Axin2 no se transformaron en nuevas células acinares una vez que se reabrió el conducto y la glándula se recuperó. En su lugar, contribuyeron principalmente al mantenimiento ductal. Para probar cómo la señalización Wnt altera la calidad de la reparación, el equipo inhabilitó parcialmente la secreción de ligandos Wnt eliminando un gen llamado Wntless (Wls), ya sea de forma amplia o específicamente en células sensibles a Wnt. En estos ratones, las glándulas lesionadas mostraron cápsulas fibróticas más delgadas, menos conductos dilatados y un aumento notable de macrófagos CD206 positivos, una población generalmente asociada con un perfil más reparador y pro-curación. Esto sugiere que reducir la salida de Wnt empuja a los macrófagos hacia una respuesta más suave y menos proclive a la formación de cicatrices.

Qué significa esto para las personas con sequedad bucal

En conjunto, los hallazgos sitúan a la señalización Wnt/β-catenina como un interruptor clave que ayuda a determinar si los macrófagos en una glándula salival lesionada fomentan fibrosis perjudicial o una reparación más constructiva. Los macrófagos en este sistema no parecen reconstruir directamente las células productoras de saliva, pero su señalización influye con fuerza en el equilibrio entre cicatrización y regeneración en el armazón de sostén de la glándula. Para pacientes con sequedad bucal inducida por radiación o con enfermedades autoinmunes de las glándulas salivales, orientar cuidadosamente la señalización Wnt en macrófagos —en lugar de eliminar estas células— podría en el futuro ayudar a reducir la formación de cicatrices, restaurar una arquitectura tisular más saludable y mejorar la función glandular. Este trabajo sienta las bases mecanicistas para terapias que aspiran a remodelar el entorno de curación de la glándula salival en lugar de simplemente reemplazar lo que se ha perdido.

Cita: Ahmed, A., Sachdeva, S., Whawell, S. et al. Wnt/β -catenin signalling shapes macrophage behaviour during injury and repair in the mouse submandibular gland. Sci Rep 16, 8972 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38873-1

Palabras clave: reparación de la glándula salival, macrófagos, señalización Wnt, fibrosis, xerostomía