La IL-18 promueve la fibrosis pancreática mediante la liberación de IL-4 por células estrelladas pancreáticas e induce la polarización M2 de macrófagos

Por qué importa la cicatrización en el páncreas

La pancreatitis crónica es una inflamación prolongada del páncreas que destruye gradualmente este órgano vital, provocando a menudo dolor severo, problemas digestivos y un mayor riesgo de cáncer pancreático. Una característica clave de la enfermedad es la fibrosis: tejido cicatricial que sustituye a las células pancreáticas sanas. Este estudio plantea una pregunta sencilla pero crucial: ¿qué señales dentro del páncreas convierten una inflamación persistente en cicatrización permanente, y podría bloquear esas señales ralentizar o detener el daño?

Una señal de alarma problemática

Los investigadores se centraron en una molécula llamada interleucina-18 (IL-18), parte del “sistema de alarma” inmunitario del organismo. Se sabe que la IL-18 aumenta durante la inflamación y se ha relacionado con fibrosis en corazón, riñones e hígado. Al examinar muestras de tejido de personas con pancreatitis crónica y utilizar modelos murinos de la enfermedad, el equipo encontró que los niveles de IL-18 eran mucho más elevados en páncreas enfermos que en los sanos. De forma importante, a mayor cantidad de IL-18 en el páncreas del paciente, más extensa era la fibrosis. Rastrearon una fuente principal de esta IL-18 hasta las células acinares lesionadas —las células productoras de enzimas digestivas del páncreas— que liberan IL-18 cuando se dañan.

Las células de sostén que se convierten en formadoras de cicatrices

El tejido cicatricial en la pancreatitis crónica se produce principalmente por las células estrelladas pancreáticas, un tipo de célula de soporte que normalmente permanece en reposo pero que puede activarse y adoptar un estado formador de cicatrices. El estudio mostró que estas células estrelladas expresan el receptor de IL-18, lo que significa que pueden detectar directamente esta señal de alarma. En ratones diseñados para carecer de este receptor, las lesiones repetidas produjeron mucha menos cicatrización pancreática, menor activación de las células estrelladas y un patrón diferente de infiltración de células inmunitarias. Esto indica que la IL-18 no es solo un marcador pasajero de inflamación; es un impulsor que contribuye a empujar a las células estrelladas y al tejido circundante hacia la fibrosis.

Cómo se conduce a las células inmunitarias hacia un modo pro-cicatriz

Otro actor clave en la pancreatitis crónica es el macrófago, una célula inmune que puede adoptar diferentes “personalidades”. En un estado (a menudo llamado M1), los macrófagos son defensores agresivos; en otro (M2), se orientan hacia la remodelación tisular y, desgraciadamente, pueden promover la formación de cicatrices. Los científicos encontraron que los ratones sin el receptor de IL-18 tenían menos macrófagos de tipo M2 en sus páncreas. Sorprendentemente, la IL-18 por sí sola no convertía directamente a los macrófagos en M2 en cultivos. En cambio, la IL-18 actuaba sobre las células estrelladas, induciéndolas a liberar otra molécula señalizadora, la interleucina-4 (IL-4). La IL-4 es bien conocida por guiar a los macrófagos hacia el estado M2, pro-fibrosis. Cuando los macrófagos se expusieron al medio procedente de células estrelladas tratadas con IL-18, se desplazaron fuertemente hacia el patrón M2 —pero este efecto desapareció en gran medida cuando se bloqueó la IL-4.

Una reacción en cadena que empeora la cicatrización

Al juntar estas piezas, los investigadores proponen una reacción en cadena dentro del páncreas enfermo. Primero, las células acinares se lesionan y liberan IL-18. A continuación, la IL-18 activa las células estrelladas cercanas a través de su receptor. En respuesta, las células estrelladas secretan IL-4, que a su vez instruye a los macrófagos para adoptar el estado M2 promotor de cicatrices. Estos macrófagos M2, a su vez, estimulan aún más a las células estrelladas y ayudan a depositar colágeno y otros componentes del tejido cicatricial, profundizando la fibrosis. En experimentos en ratones, administrar IL-18 adicional durante la pancreatitis crónica agravó la enfermedad y aumentó la cicatrización, pero bloquear la IL-4 mitigó esos efectos nocivos.

Qué significa esto para futuros tratamientos

Para los no especialistas, el mensaje central es que la cicatrización en la pancreatitis crónica no es aleatoria; está impulsada por una conversación específica entre las células pancreáticas dañadas, las células estrelladas y las células inmunitarias. La IL-18 se sitúa cerca de la cima de esta cadena de comunicación, y la IL-4 actúa como un mensajero intermedio clave. Al interferir con la IL-18, su receptor en las células estrelladas o la señalización de la IL-4 hacia los macrófagos, las futuras terapias podrían reducir o ralentizar la acumulación de tejido cicatricial en la pancreatitis crónica, preservando potencialmente la función pancreática y mejorando la calidad de vida de los pacientes.

Cita: Tu, G., Peng, C., Xie, S. et al. IL-18 promotes pancreatic fibrosis via release of IL-4 from pancreatic stellate cells and induces macrophage M2 polarization. Sci Rep 16, 7540 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38168-5

Palabras clave: pancreatitis crónica, fibrosis pancreática, IL-18, IL-4, polarización de macrófagos