La activación de neuronas orexinas del LH y neuronas dopaminérgicas del VTA está implicada en los trastornos sueño–vigilia inducidos por anestesia/cirugía y en comportamientos tipo delirio en ratones

Por qué la cirugía puede alterar el sueño y el pensamiento

Muchas personas, sobre todo los adultos mayores, notan que después de una cirugía duermen mal y se sienten inusualmente confundidas o desorientadas. Los médicos denominan a esta combinación de sueño alterado y confusión temporal «delirio posoperatorio», y puede ralentizar la recuperación y aumentar el riesgo de problemas a largo plazo. Este estudio en ratones plantea una pregunta simple pero importante: ¿qué ocurre dentro del cerebro tras la anestesia y la cirugía que vincula el sueño fragmentado con conductas parecidas al delirio, y podría ayudar un fármaco para el sueño ya existente?

Cómo el cerebro nos mantiene despiertos — o nos deja dormir

El sueño y la vigilia están controlados por una red de áreas cerebrales que actúan un poco como una centralita. Una región clave, el hipotálamo lateral, envía un mensajero químico llamado orexina que promueve con fuerza la vigilia y la alerta. Otra región, el área tegmental ventral, es rica en células que producen dopamina y que sustentan la motivación, la recompensa y la activación. En condiciones sanas, estos sistemas equilibran los estados cerebrales para que alternemos de forma fluida entre sueño reparador y vigilia renovadora. Cuando ese equilibrio se altera, las personas pueden sentirse agobiadas pero confusas, ansiosas y con deterioro cognitivo.

Qué hicieron la anestesia y la cirugía en los ratones

Los investigadores emplearon una cirugía abdominal estándar bajo el anestésico sevoflurano en ratones de mediana edad y luego midieron comportamiento y actividad cerebral. En comparación con los ratones control, los intervenidos tardaron más en encontrar alimento enterrado, evitaron el centro de un campo abierto y se desempeñaron peor en un laberinto en Y, todos signos de ansiedad y confusión tipo delirio. Registros cerebrales durante 24 horas mostraron que estos ratones pasaban más tiempo despiertos y menos tiempo tanto en sueño profundo no REM como en sueño REM con sueños durante el día, cuando los ratones suelen dormir. Su sueño se fragmentó, con muchos episodios breves y ondas lentas cerebrales más débiles que normalmente ayudan a restaurar el cerebro y a consolidar la memoria.

Señales de vigilia y dopamina sobreactivadas tras la cirugía

Para identificar qué circuitos cerebrales estaban implicados, el equipo examinó marcadores de actividad neuronal reciente en regiones que promueven sueño y vigilia. Tras la anestesia y la cirugía, las áreas que fomentan el sueño en la región preóptica estaban más silenciosas, mientras que zonas que promueven la vigilia en el hipotálamo lateral y una región próxima relacionada con la ansiedad se mostraron más activas. Las neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral dispararon más y liberaron más orexina A. Al mismo tiempo, las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral estaban más activas, mostraron niveles más altos de la enzima necesaria para sintetizar dopamina y el mesencéfalo contenía más dopamina en general. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la cirugía empuja al cerebro hacia un estado de sobreactivación rico en dopamina que mantiene a los animales despiertos pero mentalmente perjudicados.

Probar un fármaco para el sueño como posible solución

Los científicos se preguntaron a continuación si reducir la señalización de la orexina podría calmar este circuito sobreactivado. Administraron a algunos ratones suvorexant, un fármaco aprobado para el insomnio que bloquea ambos receptores principales de la orexina, durante dos semanas antes de la cirugía. En los ratones que luego fueron anestesiados y operados, el suvorexant redujo la activación de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, disminuyó los niveles de proteínas relacionadas con la dopamina y acercó las concentraciones de dopamina a valores más normales. A nivel conductual, estos ratones encontraron el alimento más rápido, pasaron más tiempo explorando el centro del campo abierto y se desempeñaron mejor en el laberinto en Y que los ratones operados sin tratamiento. Su sueño diurno también mejoró, con más sueño no REM y menos vigilia, sin alterar de forma importante a los animales normales que recibieron el fármaco sin ser operados.

Qué podría significar esto para los pacientes

En términos sencillos, este trabajo respalda la idea de que la cirugía y la anestesia pueden poner los sistemas de activación del cerebro en una especie de sobredrive impulsado por la orexina y la dopamina. Ese estado parece fragmentar el sueño y favorecer la confusión tipo delirio. Al bloquear la orexina, el suvorexant amortiguó esa sobreactivación y ayudó a restaurar tanto el sueño como el comportamiento en ratones. Aunque los hallazgos en animales no se traducen directamente a personas, el estudio pone de relieve la vía orexina–dopamina como un objetivo prometedor para prevenir o tratar los problemas posoperatorios de sueño y el delirio, empleando fármacos que ya están en uso clínico para el insomnio.

Cita: Han, S., He, K., Cao, L. et al. Activation of LH orexin neurons and VTA dopamine neurons is involved in anesthesia/surgery-induced sleep–wake disorders and delirium-like behaviors in mice. Sci Rep 16, 6035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36688-8

Palabras clave: delirio posoperatorio, trastornos del sueño, orexina, dopamina, suvorexant