Nusinersen en dosis elevadas para la atrofia muscular espinal: un ensayo aleatorizado de fase 3

Por qué esto importa para las familias

Durante décadas, un diagnóstico de atrofia muscular espinal (AME) en un bebé significaba un futuro de debilidad progresiva, problemas respiratorios y, con demasiada frecuencia, muerte prematura. Nusinersen, el primer fármaco modificador de la enfermedad para la AME, cambió esa historia, ayudando a muchos niños a sentarse, respirar y vivir más tiempo. Pero muchos siguen con debilidad y hitos retrasados. Este estudio plantea una pregunta simple pero crucial: si administramos nusinersen a una dosis mayor con seguridad, ¿podremos proteger mejor los nervios motores frágiles y dar a los niños con AME un comienzo de vida más fuerte?

Una enfermedad nerviosa que comienza en la infancia

La AME es una enfermedad genética en la que las células nerviosas que controlan los músculos mueren gradualmente, provocando pérdida de masa muscular y de movimiento. El problema reside en instrucciones faltantes o defectuosas para fabricar una proteína que las neuronas motoras necesitan para sobrevivir. Un gen de reserva produce solo pequeñas cantidades de esa proteína, por lo que los bebés nacidos con menos copias de reserva tienden a presentar la enfermedad más temprano y de forma más grave. Nusinersen actúa estimulando a ese gen de reserva para que produzca más de la proteína de longitud completa, administrado directamente en el líquido que rodea la médula espinal. La dosis aprobada ya ha transformado los resultados, pero muchos niños siguen más débiles que sus pares, lo que sugiere que el tratamiento estándar quizá no protege lo suficiente, ni lo bastante pronto, a las neuronas motoras.

Probar un esquema de dosificación más intenso

El ensayo DEVOTE fue un estudio grande y global diseñado para averiguar si una dosis más alta de nusinersen podía aumentar sus beneficios de forma segura. En la parte principal del estudio, lactantes sin tratamiento previo con AME de inicio temprano fueron asignados aleatoriamente para recibir o bien un esquema de dosis altas (dosis iniciales mayores seguidas de dosis de mantenimiento superiores) o bien el régimen estándar. Sus resultados también se compararon con lactantes cuidadosamente emparejados de un ensayo anterior que habían recibido un procedimiento simulado en lugar del fármaco activo. Participó asimismo un grupo más pequeño de niños mayores sin tratamiento previo con AME de inicio tardío. En un tercer brazo, niños y adultos que ya habían recibido nusinersen estándar durante al menos un año fueron cambiados al esquema de dosis altas para ver si podían ganar función adicional.

Ralentizar el daño nervioso y mejorar el movimiento

En los lactantes con la forma más grave de AME, el régimen de dosis altas superó claramente a la inacción. En seis meses, los bebés tratados con nusinersen en dosis altas mejoraron sus puntuaciones en una escala motora detallada para lactantes, mientras que los lactantes emparejados que recibieron el tratamiento simulado empeoraron sustancialmente. Más bebés del grupo de dosis altas alcanzaron hitos tempranos clave, como mejor control de la cabeza y volteo. Un marcador sanguíneo llamado cadena ligera de neurofilamento, que refleja lesión en curso de las fibras nerviosas, cayó alrededor de un 94% en los lactantes con dosis altas, pero solo un 30% en el grupo simulado, lo que indica que la dosificación más intensa ralentizó la neurodegeneración de forma notable. Al compararlo directamente con el régimen estándar, el estudio fue demasiado pequeño para demostrar diferencias estadísticas claras, pero los lactantes con dosis altas tendieron a mostrar descensos más rápidos en el neurofilamento y señales de mejor supervivencia sin necesidad de soporte respiratorio permanente.

Qué ocurrió en niños mayores y en quienes ya estaban tratados

Entre los niños de inicio tardío que nunca habían sido tratados, los que recibieron la dosis alta generalmente ganaron más función motora en escalas que miden movimientos de cuerpo entero y uso de brazos y manos que los del régimen estándar, aunque los números pequeños hicieron que los resultados fueran variables. Cuando su evolución se contrastó con la de niños emparejados de un ensayo anterior que habían recibido procedimientos simulados o nusinersen estándar, el grupo de dosis altas se comparó favorablemente. En la cohorte de niños y adultos que ya estaban con nusinersen estándar y luego pasaron a dosis altas, las puntuaciones motoras medias continuaron aumentando de forma gradual durante los siguientes 10 meses, aunque muchos habían estado estables durante años y algunos ya estaban cerca de la cumbre de las escalas—situaciones en las que normalmente es difícil conseguir más mejoras.

Seguridad y qué significa de cara al futuro

Cualquier plan para aumentar la dosis de un fármaco debe equilibrar el posible beneficio adicional con el riesgo añadido. En DEVOTE, el perfil de seguridad general del régimen de dosis altas se mostró muy similar al del esquema estándar. La mayoría de los efectos secundarios reflejaron la enfermedad subyacente, infecciones infantiles comunes o el procedimiento de punción lumbar necesario para administrar el fármaco. Las complicaciones graves y las muertes fueron en realidad menos frecuentes en los lactantes tratados con nusinersen que en los controles simulados emparejados, y no surgieron nuevas preocupaciones de seguridad. En conjunto, estos resultados sugieren que administrar nusinersen a una dosis mayor puede silenciar el daño nervioso más rápidamente y ofrecer ganancias adicionales en movimiento y supervivencia para las personas con AME, manteniendo un nivel de seguridad similar. Para familias y clínicos, este trabajo apunta hacia un futuro en el que optimizar la dosis—no solo iniciar el tratamiento—podría desplazar todavía más la AME de una enfermedad devastadora en la primera infancia hacia una condición más manejable.

Cita: Finkel, R.S., Crawford, T.O., Mercuri, E. et al. High-dose nusinersen for spinal muscular atrophy: a phase 3 randomized trial. Nat Med 32, 1095–1104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04193-6

Palabras clave: atrofia muscular espinal, nusinersen, terapia de dosis altas, protección de las neuronas motoras, biomarcador neurofilamento