Repotrectinib en tumores sólidos avanzados con fusión NTRK: un ensayo fase 1/2

Nueva esperanza desde una pastilla dirigida

Los tratamientos contra el cáncer se diseñan cada vez más como herramientas de precisión y menos como instrumentos toscos. Este estudio examina el repotrectinib, una pastilla dirigida para personas cuyos tumores presentan cambios genéticos raros llamados fusiones NTRK. Aunque estas fusiones aparecen en menos de 1 de cada 100 tumores sólidos, pueden darse en muchos órganos —desde pulmón a tiroides o tejidos blandos— y con frecuencia responden de forma espectacular a fármacos diseñados específicamente. El problema ha sido que los fármacos anteriores acaban perdiendo eficacia. Este ensayo plantea una pregunta sencilla con grandes implicaciones: ¿puede un fármaco de nueva generación y más inteligente mantener el control del cáncer durante más tiempo, incluso después de que otras terapias dirigidas hayan fallado?

Un interruptor cancerígeno raro pero potente

Algunos cánceres están impulsados por fusiones en genes llamados NTRK1, NTRK2 y NTRK3. Estas fusiones actúan como interruptores de crecimiento atascados en la posición de encendido en las células tumorales. Los medicamentos de primera generación que bloquean las proteínas TRK resultantes ya han ayudado a muchos pacientes, pero con el tiempo el cáncer suele aprender a eludirlos adquiriendo nuevas mutaciones en el mismo bolsillo donde se unen los fármacos. Repotrectinib fue diseñado para ser más pequeño y compacto, de modo que aún pueda encajar en ese bolsillo incluso después de tales cambios. El ensayo internacional TRIDENT‑1 probó este fármaco en adultos con tumores sólidos avanzados con fusiones NTRK, incluyendo personas que nunca habían recibido un inhibidor TRK y aquellas cuyo cáncer ya había progresado tras uno o dos inhibidores TRK previos.

Qué hizo el ensayo

El estudio reclutó a 144 pacientes con tumores sólidos positivos para fusión NTRK en centros de todo el mundo; 120 de ellos constituyeron el grupo principal para medir la eficacia. Sus cánceres abarcaban al menos 18 tipos diferentes, siendo los más comunes el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de tiroides, los tumores de glándulas salivares y los sarcomas de tejidos blandos. Todos presentaban enfermedad localmente avanzada o metastásica, y muchos ya habían probado múltiples tratamientos previos, incluida quimioterapia, inmunoterapia o inhibidores TRK anteriores. Los pacientes tomaron repotrectinib por vía oral todos los días según un esquema de dosis definido en una fase anterior del ensayo. Los investigadores siguieron cuántos pacientes vieron reducirse sus tumores, cuánto duraron esas respuestas, cuánto tiempo vivieron sin empeoramiento de la enfermedad y qué tolerancia mostraron al medicamento.

Respuestas fuertes y duraderas

Entre 51 pacientes que nunca habían recibido un inhibidor TRK, el 59% vio reducirse sus tumores lo suficiente como para considerarse una respuesta objetiva y el 16% presentó desaparición tumoral en las imágenes. Las respuestas tendieron a aparecer con rapidez —en torno a dos meses— y fueron notablemente duraderas: a los dos años, se estimaba que el 85% de los respondedores seguían beneficiándose, y aproximadamente el 60% del conjunto aún no había mostrado progresión de la enfermedad. Incluso en el grupo más tratado de 69 pacientes cuyo cáncer ya había progresado tras otro fármaco TRK, el 48% respondió a repotrectinib, con una respuesta típica que duró alrededor de 10 meses y aproximadamente una cuarta parte de los pacientes libres de progresión al año. Es importante que el beneficio se observó en muchos tipos tumorales y con independencia de qué gen NTRK o socio de fusión estuviera implicado.

Alcanzando la enfermedad resistente y cerebral

Un reto clave para los fármacos TRK son las llamadas mutaciones en el frente del solvente, cambios específicos en el bolsillo de unión al fármaco que pueden bloquear a los medicamentos anteriores. En este ensayo, casi la mitad de los pacientes previamente tratados presentaban dichas mutaciones al inicio. Incluso en este subgrupo difícil de tratar, el 53% mostró una reducción tumoral significativa con repotrectinib, lo que confirma que el fármaco puede superar al menos algunas formas de resistencia. El cerebro, un escondite frecuente para el cáncer, fue otro foco. Entre los pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio, dos de tres en el grupo no tratado y cuatro de seis en el grupo previamente tratado presentaron reducción de tumores en el cerebro, a menudo durante muchos meses. En los pacientes que comenzaron sin afectación cerebral, la gran mayoría permaneció libre de nuevas lesiones cerebrales durante el seguimiento.

Efectos secundarios y qué significa para los pacientes

En más de 500 personas tratadas con repotrectinib en este y otros grupos relacionados, los efectos secundarios más comunes fueron mareo, alteración del gusto y sensaciones de hormigueo, la mayoría leves o moderadas. Problemas adversos relacionados con el tratamiento más serios, como anemia o elevación de enzimas musculares, fueron menos frecuentes, y solo alrededor del 4% de los pacientes interrumpieron el fármaco por efectos secundarios. Las medidas de calidad de vida global se mantuvieron estables o mejoraron para la mayoría de los participantes a lo largo de muchos ciclos de tratamiento. En conjunto, los resultados muestran que repotrectinib puede ofrecer un control duradero de los cánceres con fusión NTRK —incluidos aquellos que ya habían resistido a inhibidores TRK anteriores y los que se han diseminado al cerebro— al tiempo que, en general, resulta tolerable. Para los pacientes con estos tumores raros pero agresivos, el estudio respalda al repotrectinib como una nueva opción importante en el creciente conjunto de herramientas de la medicina oncológica de precisión.

Cita: Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 682–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

Palabras clave: terapia dirigida contra el cáncer, fusión NTRK, repotrectinib, resistencia a inhibidores TRK, metástasis cerebrales