Un eje GDF-15–GFRAL controla las respuestas de células T autoinmunes durante la neuroinflamación

Por qué el embarazo puede calmar un sistema inmune desajustado

Los médicos han observado durante mucho tiempo un misterio clínico: muchas mujeres con esclerosis múltiple, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca el cerebro y la médula espinal, suelen sentirse mejor durante el embarazo. Sus brotes disminuyen drásticamente, para regresar después del parto. Este estudio descubre una pieza clave de ese rompecabezas, revelando una señal que viaja desde el cuerpo hasta una pequeña región del cerebro y de vuelta al sistema inmune, atenuando los ataques inmunitarios dañinos sin apagar por completo las defensas.

Un mensajero que aumenta en el embarazo y en las enfermedades cerebrales

Los investigadores se centraron en una proteína llamada GDF-15, que circula en la sangre. Midieron los niveles de GDF-15 en mujeres embarazadas y en ratones y encontraron que esta molécula aumenta de forma sostenida a lo largo del embarazo. Las mujeres con esclerosis múltiple que no sufrieron recaídas durante la gestación presentaban niveles de GDF-15 más altos que las que experimentaron brotes. En ratones que llevaban crías genéticamente distintas, los niveles de GDF-15 aumentaron de forma particularmente intensa, y niveles más bajos se asociaron con camadas más pequeñas, lo que sugiere que esta proteína ayuda al cuerpo de la madre a tolerar al feto parcialmente extraño.

Cuando el cerebro está inflamado, la señal se intensifica

El equipo examinó luego qué ocurre durante la neuroinflamación experimental, un modelo murino de esclerosis múltiple. En estos animales, las células del cerebro y la médula espinal comenzaron a producir grandes cantidades de GDF-15 justo en los lugares de inflamación. Las células inmunitarias infiltradas en el sistema nervioso central también contribuyeron a este aumento. Los ratones que carecían de GDF-15 empeoraron, se recuperaron mal y mostraron células inmunitarias cerebrales más agresivas, lo que sugiere que la molécula actúa normalmente como un freno para ayudar a resolver la inflamación en lugar de impedir su inicio.

El “centralita” del tronco encefálico envía señales calmantes al bazo

GDF-15 solo puede desencadenar señales al unirse a un sensor específico llamado GFRAL, que se encuentra casi exclusivamente en neuronas de una pequeña zona del tronco encefálico situada fuera de la barrera hematoencefálica habitual. Los científicos usaron terapia génica e inyecciones de proteína para aumentar GDF-15 en ratones y encontraron que esto protegía de forma potente contra la neuroinflamación, incluso después de que la enfermedad ya estuviera en marcha, sin depender de hormonas del estrés ni de una simple pérdida de peso. Cuando faltaba GFRAL, o cuando se usaba una forma mutante de GDF-15 que ya no podía unirse a este receptor, la protección desaparecía. Activar directamente las neuronas positivas para GFRAL, mediante una herramienta quimiogenética que permite a los investigadores encender células con un fármaco diseñado, fue suficiente por sí sola para evitar que las células inmunitarias invadieran la médula espinal.

Cómo las señales nerviosas remodelan las células T

Para entender cómo un pequeño grupo de neuronas podía controlar una respuesta inmune amplia, el equipo rastreó sus efectos hasta el bazo, un centro principal para las células inmunitarias. Potenciar GDF-15 o estimular las neuronas positivas para GFRAL aumentó la actividad de las fibras nerviosas simpáticas en el bazo y elevó los niveles de noradrenalina, un mensajero químico conocido por su papel en la respuesta de “lucha o huida”. Cuando las células T esplénicas se expusieron a noradrenalina o a fármacos similares, se dividieron menos, mostraron marcadores de activación más débiles y redujeron los niveles de proteínas superficiales clave que normalmente les ayudan a adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos y a introducirse en el cerebro. En animales vivos, esto se tradujo en menos células T activadas en los órganos linfoides y, de forma notable, en muchas menos células inmunitarias alcanzando el cerebro y la médula espinal.

Un nuevo circuito cerebro–inmune con potencial terapéutico

En conjunto, los hallazgos revelan un circuito finamente afinado: el embarazo o el estrés tisular eleva GDF-15, esa señal llega a neuronas del tronco encefálico que expresan GFRAL, esas neuronas activan nervios simpáticos hacia el bazo, y la noradrenalina frena a las células T potencialmente dañinas limitando su activación, proliferación y capacidad de entrar en el cerebro. En lugar de suprimir de forma generalizada la inmunidad, esta vía atenúa selectivamente los ataques autoinmunes. Dado que versiones similares a fármacos de GDF-15 y herramientas que apuntan a su receptor ya se han probado en otras condiciones, este eje recién cartografiado entre cerebro e inmunidad ofrece una vía prometedora para futuras terapias contra la esclerosis múltiple y posiblemente otras enfermedades autoinmunes.

Cita: Sonner, J.K., Kahn, A., Binkle-Ladisch, L. et al. A GDF-15–GFRAL axis controls autoimmune T cell responses during neuroinflammation. Nat Immunol 27, 503–515 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02406-1

Palabras clave: esclerosis múltiple, neuroinflamación, tolerancia inmune, circuito neuroinmune, GDF-15