La ascendencia y el perfil somático indican el origen y el pronóstico del melanoma acral

Por qué importa esta historia sobre el cáncer de piel

El melanoma acral es una forma letal de cáncer de piel que aparece en las plantas de los pies, las palmas de las manos y bajo las uñas: zonas que reciben poca luz solar. Es el subtipo de melanoma más frecuente en muchas poblaciones de América Latina, África y Asia, pero casi toda la investigación genética sobre melanoma se ha centrado en personas de ascendencia europea. Este estudio examina detalladamente los melanomas acrales de pacientes mexicanos, y revela cómo la ascendencia mestiza de una persona, la composición genética del tumor y sus patrones de actividad pueden influir en su origen, su comportamiento y la probabilidad de recurrencia o reducción de la supervivencia.

Quiénes padecen este cáncer y por qué la ascendencia importa

Los investigadores analizaron 123 tumores de 92 pacientes mexicanos atendidos en un importante hospital oncológico. La mayoría de los tumores se originaron en los pies, con frecuencia en la planta, y muchos ya eran gruesos y ulcerados en el momento del diagnóstico, reflejando una detección tardía y acceso limitado a tratamientos avanzados. Las pruebas genéticas mostraron que aproximadamente el 90% de los pacientes tenían mayoritariamente ascendencia nativa americana (amerindia), con contribuciones menores de ancestros europeos y africanos. Al comparar esta mezcla de ascendencia con los cambios en el ADN de los tumores, el equipo encontró que los pacientes con una mayor proporción de ascendencia europea tenían más probabilidades de portar una mutación específica en un gen conocido por su implicación en el cáncer, llamado BRAF. Este vínculo entre el fondo hereditario y la genética tumoral refleja hallazgos similares en el cáncer de pulmón y otros cánceres, y subraya cómo la ascendencia puede moldear las rutas moleculares hacia la enfermedad.

En qué difiere el melanoma acral del melanoma provocado por el sol

A diferencia de los melanomas más conocidos que se forman en piel expuesta al sol, los melanomas acrales no están impulsados por la radiación ultravioleta (UV). Su ADN presenta menos mutaciones puntuales típicas del daño por UV, pero muchas ganancias y pérdidas a gran escala de fragmentos cromosómicos. En esta cohorte mexicana, genes conductores clásicos del melanoma como BRAF, NRAS y NF1 estaban alterados en solo alrededor del 40% de los tumores, dejando la mayoría de los casos sin los culpables habituales y sugiriendo la participación de otros conductores menos frecuentes. El estudio también catalogó amplificaciones y deleciones frecuentes de regiones de ADN que contienen genes que controlan la división y la supervivencia celular, incluidos TERT, CCND1 y CDKN2A/CDKN2B. Estos cambios estructurales, junto con una “firma” mutacional no vinculada a la radiación UV, refuerzan que el melanoma acral es una enfermedad biológicamente distinta que no puede tratarse simplemente como un melanoma inducido por el sol en otra localización.

Un vínculo sorprendente con células cutáneas ordinarias

El equipo se volcó después en el ARN, que refleja qué genes están activos dentro de las células. Construyeron una puntuación de expresión génica que distingue los melanomas que crecen en piel glabra (palmas y plantas) de los que están en piel con pelo ordinaria. Al aplicar esta puntuación a los tumores acrales, emergió un patrón inesperado: los tumores con mutaciones activadoras de BRAF se parecían, a nivel de actividad génica, más a melanomas cutáneos no acrales que a otros tumores acrales. Pruebas de seguimiento sugirieron que esto no era solo un efecto secundario de la propia señalización de BRAF. En cambio, los autores proponen que algunos tumores que surgen en palmas o plantas pueden originarse realmente en un tipo diferente de célula pigmentaria—más similar a las de las extremidades que a las células pigmentarias especializadas de la palma o la planta. En otras palabras, ciertos cánceres que aparecen como acrales por la ubicación podrían ser “parecidos a cutáneos” según su célula de origen y su programa genético.

Tres “personalidades” tumorales y el pronóstico de los pacientes

Entre los tumores primarios con datos de ARN de alta calidad, los investigadores identificaron tres patrones principales de actividad, o clústeres de expresión. Un clúster mostró rasgos de la capa externa de la piel y de la cicatrización, y contenía más señales de determinadas células inmunitarias y de soporte en el microambiente tumoral. Estos tumores tendían a ser más delgados, estar en estadios más tempranos y ser menos agresivos; los pacientes en este grupo tuvieron menos recurrencias y no registraron muertes durante el seguimiento. Un segundo clúster, más peligroso, estuvo dominado por genes implicados en la división celular y la producción de pigmento; los pacientes cuyos tumores pertenecían a este grupo presentaron las tasas más altas de recurrencia y mortalidad. Un tercer clúster mostró fuertes firmas de producción de energía y tuvo resultados intermedios entre los otros dos. En toda la cohorte, los tumores que portaban cualquier mutación conductora importante fueron más propensos a recurrir que aquellos sin dichas mutaciones, lo que sugiere que estos cambios genéticos señalan una enfermedad biológicamente más agresiva.

Qué significa esto para los pacientes y la atención futura

Este trabajo, uno de los mayores estudios sobre melanoma acral hasta la fecha y el primero centrado en pacientes mexicanos, deja claro que no todos los melanomas en palmas y plantas son iguales. La ascendencia puede inclinar las probabilidades hacia diferentes rutas genéticas al cáncer; algunos tumores acrales parecen originarse en células más parecidas a las de la piel ordinaria; y el patrón de actividad génica del tumor ofrece pistas sobre el riesgo de recurrencia y la supervivencia del paciente. Para los pacientes, el mensaje es doble: las manchas oscuras o líneas poco habituales en pies, manos o uñas merecen atención médica pronta, y tratamientos mejor adaptados exigirán que la investigación incluya poblaciones diversas. Para clínicos e investigadores, el estudio aboga por clasificar y tratar los melanomas acrales no solo por su localización corporal, sino también por sus conductores genéticos, célula de origen y clúster de expresión, de modo que las terapias y los ensayos clínicos puedan ajustarse con mayor precisión al tumor de cada paciente.

Cita: Basurto-Lozada, P., Vázquez-Cruz, M.E., Molina-Aguilar, C. et al. Ancestry and somatic profile indicate acral melanoma origin and prognosis. Nature 651, 221–230 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09967-z

Palabras clave: melanoma acral, genómica del cáncer, ascendencia genética, mutación BRAF, subtipos tumorales