La relación entre las puntuaciones poligénicas de esquizofrenia, las proteínas en sangre y el diagnóstico de psicosis en el UK Biobank

Por qué esto importa para la salud mental

Las enfermedades psicóticas como la esquizofrenia pueden ser devastadoras, y sin embargo los médicos aún carecen de una prueba sanguínea simple que ayude a diagnosticarlas o a identificar con claridad quién corre mayor riesgo. En otras afecciones, como la enfermedad de Alzheimer o las cardiopatías, los “biomarcadores” sanguíneos ya guían el diagnóstico y el tratamiento. Este estudio plantea una pregunta directa con grandes implicaciones: ¿podemos encontrar pistas en nuestros genes y en las proteínas de la sangre que señalen signos tempranos de alarma, o incluso nuevos objetivos terapéuticos, para la psicosis?

Genes, sangre y la búsqueda de pistas

La psicosis está fuertemente influida por la genética, pero no existe un único “gen de la esquizofrenia” que la explique. En su lugar, miles de pequeñas diferencias genéticas aumentan o disminuyen el riesgo. Los investigadores combinan esas diferencias en un único número llamado puntuación poligénica, que estima la tendencia heredada de una persona hacia la esquizofrenia. En este estudio, los científicos usaron datos de casi 48 000 adultos de mediana edad del UK Biobank, un gran estudio de salud, para ver si las puntuaciones poligénicas más altas para esquizofrenia se asocian con los niveles de más de 2 000 proteínas circulantes en el plasma sanguíneo.

Escaneando miles de proteínas en sangre

El equipo se centró primero en personas sin diagnóstico de psicosis, para evitar los efectos directos de la enfermedad o del tratamiento. Usando una plataforma de alto rendimiento, midieron 2 077 proteínas distintas en sangre y luego probaron si el nivel de cada proteína subía o bajaba con el aumento de la puntuación poligénica de esquizofrenia. Tras ajustar por edad, sexo, estilo de vida, función renal y hepática y factores técnicos, 102 proteínas mostraron alguna asociación, y cuatro mantuvieron una relación clara incluso después de una corrección estadística estricta. Estas cuatro proteínas —denominadas TMPRSS15, ADGRB3, CEACAM21 y KLK1— participan en procesos diversos, desde la digestión y la señalización inmunitaria hasta la conectividad cerebral y el funcionamiento de los vasos sanguíneos.

Acercándose a las personas con psicosis

Después, los investigadores preguntaron si estas cuatro proteínas «candidatas» realmente difieren en personas con psicosis. Crearon un grupo caso-control cuidadosamente emparejado de 283 individuos con diagnósticos del espectro esquizofrénico y 849 individuos similares sin psicosis, emparejados por edad, sexo, etnia, peso corporal, tabaquismo y número de medicamentos. En esta comparación directa, solo una proteína —KLK1, abreviatura de kallikreína 1— mostró una diferencia significativa. Sorprendentemente, las personas con psicosis tenían niveles más bajos de KLK1 en sangre, aun cuando un mayor riesgo genético para esquizofrenia se asociaba con niveles más altos de KLK1 en el grupo más amplio y mayoritariamente sano.

Una proteína desconcertante con una señal doble

KLK1 forma parte de una familia de enzimas que ayudan a regular el flujo sanguíneo, la inflamación y la protección frente al daño tisular, y se encuentra no solo en los vasos sanguíneos sino también en el cerebro. Investigaciones previas sugieren que esta familia de proteínas puede proteger las células cerebrales bajo estrés e influir en el estado de ánimo y otras condiciones neurológicas. En este estudio, la discrepancia entre el riesgo genético (que apuntaba a KLK1 más alto) y la enfermedad real (que mostró KLK1 más bajo) sugiere que KLK1 puede alterarse conforme la enfermedad se desarrolla, o que la forma en que los genes influyen sobre esta proteína cambia una vez que la persona enferma. Es importante que los autores comprobaron si los antipsicóticos podían explicar la diferencia y no hallaron una relación clara entre estos fármacos y los niveles de KLK1.

Qué significa esto para futuras pruebas y tratamientos

Los hallazgos no ofrecen una prueba sanguínea diagnóstica inmediata para la psicosis, pero representan un paso importante. Al vincular las puntuaciones de riesgo genético con proteínas específicas y luego mostrar que una de ellas, KLK1, también difiere en personas con psicosis, el estudio pone de relieve una vía biológica concreta que merece seguimiento. Serán necesarios estudios más grandes y diversos, especialmente los que sigan a las personas a lo largo del tiempo antes y después del inicio de la enfermedad, para confirmar si KLK1 —o combinaciones de proteínas— pueden señalar de forma fiable una psicosis incipiente o guiar decisiones terapéuticas. Por ahora, KLK1 se destaca como una pista prometedora en el esfuerzo a largo plazo por convertir los conocimientos genéticos en pruebas sanguíneas prácticas para enfermedades mentales graves.

Cita: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

Palabras clave: psicosis, esquizofrenia, biomarcadores en sangre, riesgo poligénico, proteómica