Evaluación del inhibidor de c-Abl vodobatinib en personas con enfermedad de Parkinson en fase temprana: un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

Por qué importa este ensayo farmacológico

Las personas con enfermedad de Parkinson y sus familias desean con urgencia tratamientos que hagan más que aliviar los síntomas: quieren medicamentos que realmente ralenticen o detengan la enfermedad. Trabajos recientes en el laboratorio sugirieron que bloquear una proteína llamada c-Abl podría proteger las neuronas y evitar que los problemas de movimiento empeoren. Este estudio evaluó uno de los fármacos más prometedores de esta clase, vodobatinib, en cientos de personas con Parkinson en fase muy temprana para comprobar si esa promesa se cumple en pacientes reales.

Una nueva esperanza sometida a prueba

La enfermedad de Parkinson daña progresivamente las neuronas que producen dopamina, un químico esencial para movimientos fluidos y controlados. Los acúmulos de una proteína llamada alfa‑sinucleína dentro de las neuronas son una característica típica de la enfermedad. En experimentos con animales, desactivar c-Abl —una proteína que se vuelve hiperactiva cuando la alfa‑sinucleína se pliega de forma anómala— redujo estos acúmulos, protegió a las neuronas productoras de dopamina y mejoró el movimiento. Vodobatinib es una pastilla diseñada para alcanzar el cerebro en concentraciones mucho mayores que los inhibidores de c-Abl más antiguos, lo que alimentó la esperanza de que podría frenar de verdad la progresión del Parkinson en lugar de solo enmascarar los síntomas.

Cómo se llevó a cabo el estudio

El ensayo PROSEEK reclutó a 513 personas de seis países que habían sido diagnosticadas con enfermedad de Parkinson en los últimos tres años. Todas tenían enfermedad relativamente leve, con síntomas principalmente en un lado o en ambos lados del cuerpo pero sin problemas graves de equilibrio, y la mayoría todavía no tomaba los fármacos estándar basados en dopamina. Los participantes fueron asignados al azar a uno de tres tratamientos diarios durante 40 semanas: una dosis alta de vodobatinib, una dosis baja o un placebo. Ni los pacientes ni los médicos sabían qué pastilla recibía cada persona. La medida principal fue el cambio en una escala motora estándar que valora temblor, rigidez y lentitud del movimiento.

Qué ocurrió en realidad

En lugar de frenar la enfermedad, los participantes tratados con vodobatinib tendieron a empeorar en comparación con los del grupo placebo. A la semana 40, las personas del grupo placebo, en promedio, presentaban puntuaciones de movilidad algo mejores que al inicio del estudio, lo que sugiere un efecto placebo o una progresión más lenta de lo esperado. En contraste, ambos grupos con vodobatinib mostraron un empeoramiento pequeño pero consistente en las puntuaciones motoras, ya fuera evaluando solo las pruebas motoras o combinando síntomas de movimiento y actividades de la vida diaria. Más personas con vodobatinib alcanzaron un punto definido como “empeoramiento significativo”, necesitaron iniciar el tratamiento estándar para el Parkinson o abandonaron el estudio porque sus síntomas progresaron.

Señales desde el cerebro y el cuerpo

Para entender lo que ocurría en el sistema nervioso, el equipo midió también un marcador sanguíneo llamado cadena ligera de neurofilamento, que suele aumentar cuando las fibras nerviosas resultan lesionadas. A lo largo de 40 semanas, este marcador aumentó solo ligeramente en el grupo placebo, pero se incrementó más en ambos grupos con vodobatinib, especialmente con la dosis más alta. Al mismo tiempo, las mediciones del fármaco en sangre y en líquido cefalorraquídeo mostraron que vodobatinib sí alcanzó el cerebro en niveles esperados para bloquear fuertemente c-Abl. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el fármaco golpeó su diana prevista pero aun así no protegió a las neuronas —e incluso pudo haber contribuido a más daño neuronal.

Por qué los resultados son una llamada de atención

El estudio presentó algunas complicaciones, entre ellas una alta tasa de abandono en el grupo de dosis alta, en su mayoría por efectos secundarios como malestar estomacal y erupciones cutáneas o porque los síntomas de Parkinson empeoraron. Otra sorpresa fue que los pacientes que siguieron con placebo no mostraron el declive sostenido típico observado en ensayos previos que retrasaron el tratamiento estándar, lo que dificultó detectar cualquier beneficio del nuevo fármaco. Incluso tras un nuevo análisis cuidadoso para tener en cuenta estos problemas, la imagen global se mantuvo: vodobatinib no ralentizó la enfermedad de Parkinson y puede haber empeorado los resultados.

Qué significa esto para pacientes e investigación

Para las personas que viven con enfermedad de Parkinson, este ensayo es una noticia decepcionante: un fármaco que parecía protector en animales no ayudó —y puede haber perjudicado— a pacientes reales, a pesar de haber alcanzado claramente el cerebro. Los resultados ponen en serio cuestionamiento la estrategia de bloquear c-Abl como opción útil para frenar el Parkinson y subrayan un problema mayor en la investigación neurológica: los tratamientos prometedores en modelos animales con frecuencia fracasan en ensayos humanos. Los autores sostienen que el campo necesita mejores modelos que reproduzcan más fielmente la enfermedad humana, para que futuros fármacos experimentales tengan más probabilidades de convertirse en verdaderas terapias que ralenticen la enfermedad.

Cita: Sarva, H., Pahwa, R., Hernandez-Vara, J. et al. Evaluation of c-Abl inhibitor vodobatinib in subjects with early Parkinson’s disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Parkinsons Dis. 12, 62 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01275-1

Palabras clave: enfermedad de Parkinson, ensayo clínico, vodobatinib, neuroprotección, biomarcadores