Análisis mediante biopsia del conducto olfatorio de la patobiología de la enfermedad de Alzheimer a lo largo de sus fases

Por qué la nariz puede contener pistas sobre la pérdida de memoria

Muchas personas notan una disminución del sentido del olfato mucho antes de que aparezcan los problemas de memoria, y los médicos llevan tiempo sospechando una relación con la enfermedad de Alzheimer. Este estudio plantea una pregunta simple pero potente: si el tejido relacionado con el olfato en la nariz es fácil de acceder y está estrechamente conectado con el cerebro, ¿podría proporcionar una ventana temprana y viva hacia la biología del Alzheimer—años antes de que se manifieste la demencia?

Un cepillado suave dentro de la nariz

Los investigadores se centraron en un pequeño parche en lo alto de la cavidad nasal llamado epitelio olfatorio, que alberga las células nerviosas que detectan los olores. Usando un cepillo delgado y flexible guiado por un endoscopio nasal, rasparon suavemente esa zona en voluntarios despiertos durante una visita ambulatoria, recogiendo miles de células vivas por persona. Inscribieron a tres tipos de participantes: personas con funciones cognitivas normales y pruebas de líquido cefalorraquídeo normales para Alzheimer; personas cuyo líquido cefalorraquídeo señalaba de forma silenciosa un Alzheimer temprano pero que todavía probaban normal cognitivamente (etapa “preclínica”); y personas con líquido cefalorraquídeo anormal y problemas de memoria o pensamiento (Alzheimer clínico).

Leer la actividad célula por célula

A partir de estas pequeñas muestras de cepillado, el equipo realizó secuenciación de ARN unicelular, una técnica que lee qué genes están activados en células individuales. Esto les permitió catalogar no solo las neuronas olfatorias en sí, sino también las células inmunitarias locales como linfocitos T y células mieloides (incluidas células tipo microglía y macrófagos) que patrullan el tejido. En total analizaron más de 220 000 células. Al comparar los patrones de actividad génica entre los tres grupos, buscaron cambios que surgieran temprano y se intensificaran conforme avanzaba la enfermedad, centrándose en señales de inflamación y estrés tanto en las células nerviosas como en las inmunitarias.

Las células inmunitarias dan una alarma temprana

Una de las señales más claras procedía de las células T, un componente clave del sistema inmunitario. En el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal, trabajos previos habían mostrado células T CD8 de memoria inusualmente activas en personas con Alzheimer. Este estudio encontró que células T similares en el tejido olfatorio nasal ya estaban anormalmente activadas en el grupo preclínico, antes de que aparecieran los síntomas. Las células mieloides del mismo tejido también mostraron programas inflamatorios incipientes que se intensificaron en el Alzheimer clínico, incluida una mayor actividad de genes vinculados a factores de riesgo inmunitario cerebral. Estos cambios inmunitarios sugieren que el revestimiento olfatorio refleja, y puede incluso contribuir a, la inflamación cerebral observada en la enfermedad.

Neurona olfatoria estresada y diálogo con la inmunidad

Las propias neuronas olfatorias mostraron cambios génicos que apuntan a lesiones y a una comunicación alterada con las células inmunitarias próximas. Algunos genes que pueden promover el estrés oxidativo y la señalización inflamatoria se encontraron aumentados, mientras que otros que normalmente ayudan a gestionar moléculas de tipo lipídico y pueden proteger frente a la acumulación de amiloide estaban disminuidos. Cuando el equipo modeló cómo podrían comunicarse las neuronas y las células inmunitarias, hallaron vías predichas más fuertes para moléculas inflamatorias tanto en las etapas preclínica como clínica. Este patrón dibuja una imagen de diálogo bidireccional en curso: células inmunitarias cada vez más activadas y neuronas con firmas de estrés que pueden hacerlas más vulnerables.

Una instantánea nasal de la enfermedad temprana

Para traducir estos patrones complejos en algo utilizable, los científicos combinaron los genes más informativos de las células inmunitarias y neuronales en una sola “puntuación de módulo” para la biopsia de cada persona. Esta puntuación compuesta distinguió con buena precisión a las personas con Alzheimer preclínico o clínico de los controles sanos, y se correlacionó con la cantidad de cambios relacionados con amiloide en el líquido cefalorraquídeo. Dado que la prueba usa tejido accesible y puede repetirse con el tiempo, ofrece una forma prometedora de monitorizar la biología de la enfermedad en una fase más temprana y potencialmente más tratable que la que es posible con tejido cerebral directamente.

Qué podría significar esto para los pacientes

El estudio sugiere que una rápida biopsia por cepillado dentro de la nariz puede capturar los mismos tipos de señales inflamatorias y de estrés neuronal que se desarrollan en lo profundo del cerebro en la enfermedad de Alzheimer—y que estas señales son detectables incluso antes de que aparezcan los problemas de memoria. Aunque son necesarios estudios más amplios y a largo plazo para confirmar y refinar este enfoque, el trabajo abre la puerta al uso del tejido olfatorio nasal como sistema de alerta temprana y plataforma de investigación. En el futuro, tales biopsias podrían ayudar a identificar a personas en riesgo, guiar la selección para tratamientos preventivos y revelar nuevos objetivos para calmar la actividad neuroinmune nociva antes de que se produzcan daños duraderos.

Cita: D’Anniballe, V.M., Kim, S., Finlay, J.B. et al. Olfactory cleft biopsy analysis of Alzheimer’s disease pathobiology across disease stages. Nat Commun 17, 2245 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70099-7

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, sentido del olfato, epitelio olfatorio, neuroinflamación, detección precoz