La clase II del MHC funciona como receptor de entrada específico del huésped para virus representativos de la gripe A H3N2 humana y porcina

Por qué importa este estudio sobre la gripe

La gripe estacional parece conocida, pero el virus que la causa está constantemente buscando nuevas formas de infectar nuestras células y saltar entre especies. Este estudio revela que una cepa común de gripe, H3N2, puede usar no solo su puerta clásica de entrada a las células, sino también una segunda y sorprendente que difiere entre humanos y cerdos. Comprender esta vía de entrada alternativa ayuda a explicar cómo la gripe se adapta a nuevos huéspedes y podría mejorar la vigilancia y la preparación frente a cepas con potencial pandémico.

La forma habitual de entrada del virus

Durante décadas, los científicos han sabido que los virus de la influenza A suelen entrar en las células adhiriéndose a moléculas de azúcar llamadas ácidos siálicos que recubren la superficie celular. El "gancho" viral, una proteína llamada hemaglutinina, reconoce formas y enlaces específicos de estos azúcares, que difieren entre aves, humanos y otros animales. Pequeños cambios en la hemaglutinina pueden desplazar su preferencia por ciertos azúcares, ayudando a un virus aviar a adaptarse a los mamíferos. Sin embargo, recientemente se descubrió que virus inusuales de murciélagos y patos ignoran por completo los ácidos siálicos y en su lugar usan una proteína llamada MHC clase II como puerta de entrada, lo que sugiere que nuestra imagen de la entrada viral estaba incompleta.

Aparece una segunda puerta

El nuevo trabajo muestra que virus H3N2 más familiares también pueden usar MHC clase II como vía de entrada alternativa, además de los ácidos siálicos. El MHC clase II normalmente ayuda a las células inmunitarias a mostrar fragmentos de gérmenes para alertar al sistema inmune. El equipo se centró en dos virus estrechamente relacionados construidos sobre la misma columna vertebral genética: uno que se asemeja a una cepa humana estacional H3N2 (hVIC/11) y otro adaptado a cerdos (sOH/04). En pulmones porcinos, el virus adaptado al cerdo se encontró estrechamente asociado con células ricas en MHC clase II porcino, especialmente macrófagos alveolares—células inmunitarias de primera línea en los sacos de aire del pulmón—lo que sugiere que esta molécula podría estar actuando como un asa que el virus puede agarrar.

Desactivar una puerta para probar la otra

Para comprobar si el MHC clase II actúa realmente como un receptor de entrada independiente, los investigadores eliminaron químicamente los ácidos siálicos de macrófagos porcinos y de líneas celulares humanas modificadas. Cuando solo se quitaron los azúcares clásicos, ambos virus todavía consiguieron infectar en cierta medida. Pero cuando se eliminaron los ácidos siálicos y simultáneamente se bloqueó el MHC clase II con anticuerpos, la infección cayó drásticamente, especialmente para el virus adaptado al cerdo. En células humanas de riñón y pulmón que fueron genéticamente incapacitadas para fabricar ácidos siálicos, añadir la versión humana del MHC clase II permitió una infección eficiente por el virus semejante al humano, mientras que añadir la versión porcina favoreció al virus porcino. Tratar las células con fármacos que impiden la acidificación de los compartimentos internos también bloqueó esta infección mediada por MHC, lo que indica que una vez dentro, el virus sigue la misma ruta interna que en la entrada viral convencional.

Cómo pequeños cambios ayudan al virus a cambiar de huésped

Los autores preguntaron luego qué partes de la hemaglutinina viral controlan este nuevo tipo de unión. Trabajos anteriores habían mostrado que cuando un virus H3N2 humano pasa por cerdos, a menudo adquiere ciertos cambios de una sola letra cerca, pero no directamente dentro, del bolsillo de unión al ácido siálico. Se probaron virus que portaban cualquiera de tres de esos cambios (en las posiciones etiquetadas 138, 186 o 193 en la proteína). Estos virus mutantes pudieron usar tanto el MHC clase II humano como el porcino para entrar en células que carecían de ácidos siálicos, y en algunos ensayos incluso mostraron preferencia por la versión porcina. Al mismo tiempo, esas mismas mutaciones alteraron la fuerza con la que los virus se unían a ácidos siálicos de tipo humano o aviar. En otras palabras, ajustes cerca del sitio habitual de unión al azúcar pueden modular tanto el receptor clásico como el nuevo a la vez, proporcionando al virus flexibilidad mientras se adapta a una nueva especie.

Qué significa esto para la gripe y las amenazas futuras

En conjunto, los hallazgos muestran que los virus comunes H3N2 no están limitados a un solo tipo de «asa» en la superficie celular: pueden usar tanto ácidos siálicos como MHC clase II, y lo hacen de una manera que refleja si el virus está mejor adaptado a humanos o a cerdos. Durante la adaptación temprana a un nuevo huésped, un virus puede interactuar temporalmente con el MHC clase II de ambas especies, ampliando su rango de objetivos y ayudando a establecerse. Dado que el MHC clase II es abundante en células inmunitarias clave del pulmón, esta vía alternativa puede permitir que la gripe ataque selectivamente células que deberían defendernos, lo que potencialmente facilita la propagación viral y la enfermedad. Reconocer al MHC clase II como un receptor de entrada específico del huésped añade una pieza importante al rompecabezas de cómo la gripe cruza las barreras entre especies y subraya la necesidad de vigilar no solo la unión a azúcares, sino también a receptores proteicos al evaluar el riesgo pandémico de cepas emergentes.

Cita: Cardenas, M., Compton, S., Caceres, C.J. et al. MHC class II functions as a host-specific entry receptor for representative human and swine H3N2 influenza A viruses. Nat Commun 17, 2560 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69267-6

Palabras clave: influenza A H3N2, receptores de entrada del virus, MHC clase II, adaptación al huésped, transmisión zoonótica