Afuresertib más fulvestrant para cáncer de mama avanzado HR-positivo, HER2-negativo pretratado: un ensayo fase Ib

Por qué este estudio importa a pacientes y familias

Para muchas personas con cáncer de mama avanzado, los fármacos actuales pueden mantener la enfermedad controlada durante un tiempo, pero con frecuencia el cáncer acaba por aprender a crecer de nuevo. Este estudio prueba una nueva combinación de fármacos diseñada para "volver a bloquear" algunos de los interruptores de crecimiento que las células cancerosas emplean tras volverse resistentes a los tratamientos hormonales estándar. Comprender si este enfoque funciona y qué tan seguro es puede abrir otra opción para pacientes que ya han pasado por varias rondas de terapia.

Un nuevo compañero para la terapia hormonal

La mayoría de los cánceres de mama están impulsados por hormonas como el estrógeno. Estos tumores se denominan receptor hormonal–positivo y por lo general carecen de copias adicionales de una proteína llamada HER2. El tratamiento estándar para estos cánceres avanzados combina fármacos bloqueadores hormonales con medicamentos que ralentizan la división celular, conocidos como inhibidores de CDK4/6. Aunque esta estrategia ha mejorado la supervivencia, muchos tumores acaban burlándola. Los investigadores han descubierto que una de las principales rutas de escape discurre por una cadena de señales dentro de la célula a menudo referida como la vía PI3K–AKT–PTEN, que ayuda a las células cancerosas a crecer, sobrevivir y resistir la terapia hormonal. El estudio actual explora si bloquear un eslabón clave de esta cadena, llamado AKT, junto con el fármaco hormonodegradador fulvestrant, puede recuperar el control sobre tumores que ya progresaron con tratamientos previos.

Los medicamentos probados

El ensayo se centró en afuresertib, un fármaco oral que bloquea las tres formas principales de AKT, y en fulvestrant, una terapia hormonal inyectable que degrada el receptor de estrógeno dentro de las células tumorales. Trabajos de laboratorio sugirieron que afuresertib es altamente selectivo para AKT, lo que podría limitar efectos secundarios como el aumento de glucemia que se observa con algunos medicamentos similares. También tiene buena eficacia con dosis de una vez al día. Dado que muchos tumores de pacientes presentan alteraciones en genes vinculados a la vía AKT (PIK3CA, AKT1 o PTEN), y que algunos también presentan cambios en el gen del receptor de estrógeno ESR1, el equipo mostró especial interés en si estas características genéticas influían en la efectividad de la pareja de fármacos.

Cómo se realizó el ensayo

Este estudio fase Ib fue un ensayo temprano de un solo brazo diseñado principalmente para evaluar la seguridad y buscar indicios de beneficio. Treinta y un adultos con cáncer de mama receptor hormonal–positivo, HER2‑negativo y con enfermedad metastásica participaron en centros de China y Estados Unidos. Casi todos ya habían recibido terapia hormonal, alrededor de dos tercios habían sido tratados con un inhibidor de CDK4/6 y casi un tercio había recibido quimioterapia previa para enfermedad avanzada. Los participantes tomaron 125 miligramos de afuresertib por vía oral cada día y recibieron inyecciones de fulvestrant en dosis estándar según un calendario común en la práctica clínica. El tratamiento se continuó en ciclos de cuatro semanas hasta que el cáncer empeoró o los efectos secundarios se volvieron inaceptables. Los tumores se midieron regularmente usando normas de imagen estándar, y se analizaron muestras de sangre o tejido en busca de alteraciones genéticas relacionadas con la vía y mutaciones en ESR1.

Qué encontraron los investigadores

Tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 17 meses, 8 de los 31 pacientes (26 por ciento) presentaron una reducción tumoral suficiente para clasificarse como respuesta parcial, y otros 17 tuvieron enfermedad estable como mejor resultado. En conjunto, el 71 por ciento de los pacientes experimentó "beneficio clínico", es decir, reducción tumoral o enfermedad estable por al menos 24 semanas. La mediana de tiempo hasta que el cáncer volvió a crecer fue de 8,2 meses, y alrededor de un tercio de los pacientes seguía libre de progresión al cabo de un año. Entre los pacientes cuyos tumores presentaban alteraciones en PIK3CA, AKT1 o PTEN, las respuestas fueron algo más frecuentes que en quienes no tenían tales cambios, aunque ambos grupos mostraron beneficio. Los pacientes con tumores mutados en ESR1, que a menudo son resistentes a la terapia hormonal estándar, parecieron responder al menos tan bien como los que no tenían estas mutaciones, y aquellos con mutaciones ESR1 junto con alteraciones en la vía AKT mostraron tasas de respuesta y beneficio particularmente prometedoras.

Seguridad y efectos secundarios

Todos los participantes experimentaron algunos efectos secundarios, lo cual es esperable al probar fármacos que interfieren con vías importantes de crecimiento y metabolismo. Los problemas más frecuentes fueron aumento de la glucemia, diarrea y erupción cutánea. Es importante señalar que ningún paciente desarrolló hiperglucemia grave, y menos de uno de cada diez presentó diarrea severa o anomalías hepáticas en los análisis. Aproximadamente un tercio de los pacientes requirió interrupciones temporales del tratamiento, y un pequeño número precisó reducciones de dosis de afuresertib, pero nadie tuvo que suspender de forma permanente ninguno de los fármacos por efectos secundarios. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento y las complicaciones graves fueron raras, lo que sugiere que esta combinación es manejable para la mayoría de los pacientes bajo seguimiento cuidadoso.

Qué podría significar en el futuro

Para un público no especializado, estos resultados sugieren que la combinación de afuresertib con fulvestrant ayudó a mantener bajo control muchos cánceres de mama avanzados impulsados por hormonas en pacientes que ya habían agotado las opciones hormonales estándar, sin causar problemas de seguridad inesperados. Aunque el ensayo fue pequeño y careció de un grupo de comparación, el nivel y la durabilidad del control tumoral parecen similares a los observados con otro fármaco aprobado que bloquea AKT, y podrían ofrecer ventajas en los efectos secundarios para algunos pacientes. Ahora son necesarios estudios más grandes aleatorizados de fase III en curso para confirmar si afuresertib mejora realmente la supervivencia y para identificar qué perfiles genéticos se benefician más de esta estrategia. Si se confirma, este enfoque podría incorporarse a la creciente caja de herramientas de terapias dirigidas que prolongan y personalizan el tratamiento para personas con cáncer de mama avanzado.

Cita: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Palabras clave: cáncer de mama avanzado, receptor hormonal positivo, inhibidor de AKT, terapia dirigida, ensayo clínico