YL1004 es un inhibidor de la proteasa papaina‑like de SARS‑CoV‑2 con actividad inmunomoduladora y antiviral en ratones

Por qué sigue siendo importante una nueva pastilla contra la COVID‑19

El mundo dispone de vacunas y de varias píldoras antivirales para la COVID‑19, sin embargo el coronavirus sigue evolucionando, eludiendo la inmunidad y desarrollando resistencia a fármacos existentes. Este estudio presenta YL1004, un medicamento oral experimental que apunta a un punto débil distinto en el SARS‑CoV‑2 y que además ayuda a las propias defensas del organismo. En ratones, no solo redujo los niveles del virus de múltiples variantes, incluida una cepa resistente a fármacos, sino que también previno la muerte frente a infecciones que de otro modo serían letales.

Una herramienta viral con doble función

YL1004 está diseñado para bloquear una enzima viral llamada proteasa papaina‑like, o PL_pro. Esta enzima actúa como unas tijeras moleculares: corta largas proteínas virales en las partes funcionales que el virus necesita para reproducirse. Pero PL_pro tiene una segunda función, más taimada. Elimina pequeñas etiquetas químicas de nuestras propias proteínas inmunes, anulando de facto las señales de alarma que normalmente atraerían a las células inmunitarias. Debido a este doble papel, inhibir PL_pro puede tanto frenar la replicación viral como restaurar las defensas antivirales tempranas.

Diseñando un cerrojo molecular preciso

Los investigadores empezaron cribando alrededor de 35.000 compuestos por su capacidad de interferir con PL_pro en un ensayo in vitro. Encontraron una forma química prometedora «tricíclica» y la refinaron de forma sistemática, guiados por comparaciones con inhibidores de PL_pro más antiguos. Se hicieron docenas de variaciones, ajustadas y probadas por potencia, seguridad en células y comportamiento en animales. YL1004 surgió como el mejor candidato: inhibió fuertemente PL_pro a concentraciones muy bajas, mostró baja toxicidad en varios tipos celulares humanos y de mono, y presentó características “tipo fármaco” favorables como buena estabilidad en pruebas hepáticas, solubilidad decente y capacidad para atravesar capas celulares de forma eficiente.

Ver cómo el fármaco se agarra al virus

Para entender por qué YL1004 funciona tan bien, el equipo resolvió una estructura cristalina 3D del fármaco unido a PL_pro. Las imágenes revelaron que YL1004 se aloja en un bolsillo cerca de un bucle flexible en la superficie de la enzima y establece múltiples contactos firmes. Partes de la molécula forman enlaces de hidrógeno —atracciones direccionales específicas— con varios aminoácidos, mientras que otras regiones en forma de anillo crean una amplia interfase hidrofóbica, es decir, que repele el agua y fija el fármaco en su sitio. En comparación con un inhibidor clásico de PL_pro, YL1004 realiza contactos más numerosos y más fuertes, lo que explica su mayor agarre. Las comparaciones estructurales con enzimas humanas similares también mostraron por qué YL1004 las respeta, reduciendo la probabilidad de efectos secundarios fuera de diana.

Potenciando las defensas antivirales y venciendo variantes

En células, YL1004 revirtió la capacidad de la enzima para eliminar etiquetas regulatorias de proteínas de señalización inmune, restaurando así vías de alarma clave como la señalización de interferón y NF‑κB, que son centrales en la defensa antiviral temprana. Análisis de ARN a escala genómica confirmaron que la expresión de PL_pro normalmente suprime muchos genes relacionados con la inmunidad y la respuesta al estrés, mientras que la adición de YL1004 reactivó estas vías. Cuando se probó el fármaco contra virus vivos en células derivadas del pulmón humano, redujo drásticamente tanto material genético viral como partículas infecciosas del SARS‑CoV‑2 original y de varias variantes importantes, incluidas Delta y sublinajes de Omicron JN.1 y KP.3. Notablemente, siguió siendo activo frente a un virus diseñado para resistir nirmatrelvir, el componente principal de la píldora antiviral Paxlovid.

Protegiendo a ratones infectados de una enfermedad letal

Los resultados más llamativos provinieron de experimentos en ratones genéticamente modificados altamente vulnerables al SARS‑CoV‑2. Tras la administración oral, YL1004 alcanzó niveles sanguíneos lo bastante altos, y durante el tiempo suficiente, para igualar o superar los necesarios para bloquear el virus en cultivo celular. Cuando los ratones fueron infectados con una cepa Omicron JN.1, el tratamiento redujo significativamente el recuento viral en nariz y pulmones y disminuyó el daño tisular y la tinción de proteína viral en secciones pulmonares. En una prueba más exigente, ratones desafiados con una dosis letal de la variante Delta fueron tratados con YL1004 o con un inhibidor comparador de PL_pro. Todos los animales que recibieron YL1004 sobrevivieron con una pérdida de peso más leve, mientras que la mayoría de los ratones no tratados murieron, y el compuesto más antiguo tuvo un rendimiento inferior.

Qué podría significar esto para la atención futura de la COVID‑19

Para un público no especializado, la conclusión es que YL1004 es una píldora experimental de próxima generación contra la COVID‑19 que ataca al virus desde dos frentes a la vez: bloquea una enzima clave que el virus necesita para reproducirse y levanta el freno que el virus pone sobre nuestro sistema inmune innato. En estudios de laboratorio y en ratones, actuó frente a múltiples variantes, incluida una que evade un fármaco oral existente, y mostró propiedades de seguridad y dosificación alentadoras. Aunque todavía son necesarios ensayos en humanos, YL1004 y otros inhibidores de PL_pro podrían convertirse en adiciones valiosas a nuestro arsenal, especialmente para pacientes de alto riesgo y ante futuras variantes que reduzcan la efectividad de los tratamientos actuales.

Cita: Nan, J., Shuai, H., Qiao, J. et al. YL1004 is a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with immunomodulatory and antiviral activity in mice. Nat Commun 17, 2035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68795-5

Palabras clave: SARS‑CoV‑2, antivirales para COVID‑19, proteasa papaina‑like, modulación inmune, resistencia a fármacos