La caquexia por cáncer en el cáncer de pulmón no microcítico con mutación STK11/LKB1 depende del GDF15 secretado por el tumor

Por qué algunos cánceres de pulmón provocan pérdida de peso peligrosa

El cáncer no siempre crece silenciosamente en un único lugar. En muchas personas, roba al cuerpo grasa, músculo, fuerza y energía en una condición llamada desgaste o caquexia. Este estudio plantea una pregunta apremiante para pacientes con una forma común de cáncer de pulmón: ¿por qué algunos tumores desencadenan esta pérdida de peso severa mientras que otros no? Los investigadores rastrean el problema hasta una señal de estrés producida por ciertos tumores y muestran que bloquear esta señal en animales puede en gran medida detener o incluso revertir el desgaste.

Un vínculo oculto entre los genes del tumor y el desgaste corporal

El equipo se centró en cánceres de pulmón no microcíticos que llevan versiones defectuosas de un gen llamado STK11/LKB1. Trabajos previos mostraron que los tumores con este defecto a menudo van acompañados de una pérdida importante de peso, grasa y músculo tanto en ratones como en pacientes. Aquí, los científicos compararon muchas líneas tumorales humanas de pulmón que sí o no provocaban desgaste cuando se implantaban en ratones. Encontraron que los tumores causantes de caquexia con defectos en STK11/LKB1 producían cantidades mucho mayores de una proteína similar a una hormona de estrés llamada GDF15, y que esta proteína se vertía en el torrente sanguíneo. En contraste, las células del hospedador contribuyeron poco al GDF15 encontrado en la sangre, lo que señala al propio tumor como la fuente principal.

Demostrando que la señal tumoral impulsa la pérdida de peso, grasa y músculo

Para probar si el GDF15 producido por el tumor causa realmente la caquexia, los investigadores usaron herramientas genéticas para desactivar GDF15 únicamente en las células cancerosas, dejando intactos todos los demás genes. En varias líneas diferentes de cáncer de pulmón con mutación STK11/LKB1, apagar GDF15 no ralentizó el crecimiento tumoral, pero protegió poderosamente a los ratones de perder peso corporal, masa grasa, masa muscular y fuerza de agarre. Esta protección se observó en machos y hembras y en modelos donde los tumores se colocaron bajo la piel o directamente en el pulmón, lo que sugiere que el efecto proviene de factores liberados a la sangre más que de la ubicación del tumor. Incluso cuando los tumores producían cantidades modestas de GDF15, cortar esta señal aún atenuó la caquexia, mostrando que niveles relativamente bajos pueden ser biológicamente relevantes.

Anticuerpos que bloquean la señal muestran potencial terapéutico

Dado que las compañías farmacéuticas ya están desarrollando anticuerpos que neutralizan GDF15, el equipo se preguntó si tal enfoque podría ser útil en sus modelos. Trataron ratones portadores de tumores con mutación STK11/LKB1 con un anticuerpo bloqueador de GDF15 similar a uno que ya está en ensayos clínicos. Cuando se administró temprano, el anticuerpo evitó la pérdida habitual de grasa, músculo y fuerza sin afectar la velocidad de crecimiento tumoral. Cuando se administró más tarde—después de que los animales ya habían perdido una gran parte de su grasa—el mismo anticuerpo pudo detener un mayor deterioro y restaurar parcialmente las reservas corporales y el peso muscular. Resultados similares se observaron en un modelo de cáncer de pulmón en ratón con un sistema inmunitario intacto, lo que sugiere que los hallazgos no se limitan a animales inmunodeficientes.

Cómo un tumor estresado activa el interruptor de la caquexia

El estudio también explora por qué los tumores con mutación STK11/LKB1 producen tanto GDF15. Las células usan un sistema de alarma interno, llamado respuesta al estrés, para afrontar la escasez de nutrientes y otras amenazas. En tumores que carecen de STK11/LKB1, esta alarma está crónicamente activa, aumentando la producción y el procesamiento de GDF15 hasta su forma madura y secretada. Cuando los investigadores reintrodujeron un gen STK11/LKB1 funcional en una línea humana de cáncer de pulmón, la respuesta al estrés se calmó. Los niveles de GDF15 dentro del tumor y en la sangre cayeron drásticamente, la ingesta de alimentos mejoró y los animales dejaron de desarrollar caquexia, aunque los tumores seguían presentes.

Qué significa esto para pacientes con cáncer de pulmón

Para las personas con cánceres de pulmón no microcíticos que portan mutaciones en STK11/LKB1, este trabajo sugiere que el tumor mismo puede actuar como un órgano endocrino, liberando GDF15 al torrente sanguíneo y provocando desgaste en todo el cuerpo. En ratones, bloquear GDF15—ya sea eliminándolo del tumor o usando un anticuerpo en la circulación—redujo en gran medida la pérdida de grasa y músculo sin encoger directamente el tumor. Eso plantea la posibilidad de que, en aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón con defectos en STK11/LKB1, las terapias anti‑GDF15 podrían ayudar a preservar la fuerza y el peso corporal a través de un amplio rango de niveles sanguíneos de GDF15. En otras palabras, atenuar esta única señal producida por el tumor podría algún día ofrecer una forma práctica de aliviar una de las complicaciones más debilitantes del cáncer.

Cita: Yu, J., Guo, T., Gupta, A. et al. Cancer cachexia in STK11/LKB1-mutated non-small cell lung cancer is dependent on tumor-secreted GDF15. Nat Commun 17, 2182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68702-y

Palabras clave: caquexia por cáncer, cáncer de pulmón no microcítico, GDF15, mutación STK11 LKB1, pérdida de músculo y grasa