Biomarcadores de respuesta a palbociclib neoadyuvante más anastrozol en cáncer de mama resistente a la terapia endocrina, receptor de estrógeno positivo/HER2-negativo: un ensayo de fase 2

Por qué esta investigación importa a pacientes y familias

Muchas mujeres con una forma común de cáncer de mama responden bien al principio a los fármacos que bloquean las hormonas, pero sus tumores pueden volverse resistentes y volver a crecer. Este estudio plantea una pregunta importante: ¿añadir un fármaco más reciente que bloquea el ciclo celular a la terapia hormonal estándar puede ayudar en estos casos difíciles de tratar, y podemos encontrar señales en el tumor que predigan quién se beneficiará y quién no?

Una mirada más cercana a los cánceres de mama resistentes

El ensayo se centró en cánceres de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo, el subtipo más frecuente. Las 34 pacientes ya habían recibido la terapia hormonal estándar previa a la cirugía (un inhibidor de la aromatasa) pero continuaban mostrando crecimiento activo de células tumorales, por lo que se consideró que el cáncer era “resistente a la endocrina”. Los investigadores trataron entonces a estas pacientes antes de la cirugía con la combinación del fármaco hormonal anastrozol y el inhibidor del ciclo celular palbociclib. Midieron la velocidad de división celular del tumor utilizando un marcador llamado Ki67. Si Ki67 caía a niveles muy bajos tras dos semanas, se consideraba que el tumor había alcanzado un “paro completo del ciclo celular”, lo que indicaba que la división de las células cancerosas había sido efectivamente bloqueada.

¿Quién respondió a la combinación de fármacos?

Entre las 33 pacientes cuyos tumores pudieron evaluarse completamente, el 57,6% alcanzó paro completo del ciclo celular tras solo dos semanas del tratamiento combinado. Cuando se utilizó un umbral más moderado —clasificar los tumores como “sensibles” si Ki67 caía por debajo del 10%— aproximadamente dos tercios de los tumores se consideraron responsivos. Las pacientes cuyos tumores mantuvieron alta actividad de Ki67 tendían a tener cánceres más agresivos: mayor grado, mayor tamaño y niveles iniciales de Ki67 más altos. También era más probable que pertenecieran a los llamados subtipos moleculares “no luminales”, que por lo general se comportan de forma más agresiva que los tumores clásicos “luminal A” impulsados por hormonas.

¿Qué hace que algunos tumores resistan el tratamiento?

El equipo fue más allá de las tasas de respuesta simples y analizó en profundidad las muestras tumorales mediante secuenciación de ADN, secuenciación de ARN y perfilado de proteínas. Los tumores resistentes no se definieron por una sola mutación; en su lugar, mostraron un patrón de “cableado hiperactivo”. En comparación con los tumores sensibles, los cánceres resistentes tenían una señalización del receptor de estrógeno atenuada pero mayor actividad en vías que impulsan la división y el crecimiento celular, como genes del ciclo celular, la vía de crecimiento mTOR y varias redes relacionadas con la inflamación y el interferón. También mostraron niveles más elevados de “frenos” inmunitarios, conocidos como puntos de control inmunitario, incluidos genes como IDO1 y PD-L1 que pueden ayudar a los tumores a evadir las defensas del organismo.

De las vías a posibles nuevos tratamientos

Para probar si estas vías sobreactivadas podían utilizarse contra el cáncer, los investigadores crearon modelos celulares en laboratorio que habían desarrollado resistencia a inhibidores de CDK4/6 como palbociclib. Estas células resistentes mostraron la misma firma de incremento en la señalización del ciclo celular y del interferón/inflamatoria observada en las muestras de las pacientes. Cuando se expusieron a fármacos que bloquean la señalización JAK-STAT —una ruta clave aguas abajo del interferón—, un medicamento, pacritinib, fue particularmente eficaz para frenar el crecimiento de células resistentes y organoides tumorales derivados de pacientes. Esto sugiere que combinar inhibidores de CDK4/6 con ciertos fármacos dirigidos a JAK podría ser una estrategia prometedora para pacientes cuyos cánceres han eludido las combinaciones actuales.

Una huella génica que predice el resultado

Al comparar tumores sensibles y resistentes en dos ensayos relacionados, los investigadores construyeron una “firma de resistencia” de 33 genes que captura genes implicados en la división celular, la reparación del ADN, la señalización de crecimiento, el metabolismo y las respuestas inmunes/inflamatorias. Esta huella génica fue muy precisa para distinguir tumores sensibles de resistentes en el ensayo. De forma importante, cuando el mismo patrón de 33 genes se aplicó a un grupo independiente de 151 pacientes con cáncer de mama metastásico tratados en la práctica clínica rutinaria con inhibidores de CDK4/6 más terapia hormonal, aquellos cuyos tumores puntuaron alto en la firma de resistencia tuvieron un tiempo hasta la progresión más corto y una supervivencia global menor. En otras palabras, este patrón génico medido antes del tratamiento podría señalar a pacientes menos propensos a beneficiarse durante mucho tiempo de los regímenes estándar basados en CDK4/6.

Qué significa esto para la atención futura

Para las personas que afrontan un cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo resistente a la hormona, este estudio ofrece tanto tranquilidad como una hoja de ruta. Muestra que añadir palbociclib a anastrozol puede todavía detener el crecimiento tumoral en más de la mitad de los casos resistentes. Al mismo tiempo, revela que algunos tumores dependen de vías alternativas de crecimiento y de rutas relacionadas con la inmunidad, lo que los hace más difíciles de controlar. La firma de 33 genes recién definida y el descubrimiento de que fármacos que apuntan a JAK como pacritinib pueden frenar las células resistentes apuntan hacia una atención más personalizada: identificar a quienes probablemente no responderán a las combinaciones estándar y dirigirlos antes hacia ensayos que prueben nuevos socios farmacológicos que ataquen directamente las vías de supervivencia alternativas del cáncer.

Cita: Kong, T., Mabry, A., Highkin, M. et al. Biomarkers of response to neoadjuvant palbociclib plus anastrozole in endocrine-resistant estrogen receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Commun 17, 949 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68570-6

Palabras clave: Cáncer de mama ER positivo, Inhibidores de CDK4/6, Resistencia endocrina, Biomarcadores tumorales, Palbociclib anastrozol