Genes pleiotrópicos que conectan el hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y el labio/paladar hendido: evidencia de un estudio genómico en una cohorte con CHH

Cuando la pubertad y la sonrisa comparten las mismas raíces

La mayoría de las personas considera que la pubertad retrasada y el labio o paladar hendido son problemas de salud completamente distintos: uno afecta a las hormonas y la fertilidad, y el otro a la forma de la cara y la boca. Este estudio muestra que, en muchos pacientes, estas dos condiciones pueden surgir de los mismos genes subyacentes. Entender esta conexión oculta no solo replantea cómo los médicos perciben estos trastornos, sino que también puede ayudar a que las familias reciban diagnósticos más tempranos y una atención más personalizada.

Dos condiciones que comienzan antes del nacimiento

El hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH) es una enfermedad rara en la que la pubertad no llega a desarrollarse completamente porque el cerebro no libera suficiente de una hormona clave que controla los ovarios o los testículos. El labio y paladar hendido (CLP), en cambio, es una de las malformaciones congénitas más frecuentes, en la que el labio superior o el techo de la boca no se fusionan por completo durante el desarrollo temprano. En apariencia, estos problemas parecen no tener relación. Sin embargo, ambos dependen de eventos que deben ocurrir en un momento preciso en el embrión: células nerviosas especializadas deben migrar hasta los centros hormonales del cerebro, y los tejidos faciales deben crecer y unirse a lo largo de la línea media de la cara. Los autores sospecharon que instrucciones genéticas comunes podrían guiar ambos procesos.

Buscando en el genoma pistas compartidas

Los investigadores estudiaron a 336 personas diagnosticadas con CHH, documentando cuidadosamente si también presentaban labio o paladar hendido u otras diferencias del desarrollo. A continuación emplearon secuenciación de ADN de alto rendimiento para buscar cambios raros y dañinos en dos grandes conjuntos de genes: uno ya relacionado con CHH y otro vinculado al hendido. Cada variante genética se clasificó según la probabilidad de causar enfermedad, siguiendo directrices internacionales. Al comparar los registros clínicos con los hallazgos genéticos, el equipo pudo ver cuándo los mismos genes parecían influir tanto en la ausencia de pubertad como en la formación facial.

Genes clave que realizan doble función

Entre todos los participantes con CHH, aproximadamente el 6 % también presentaba labio o paladar hendido. En la mitad de estos casos, el equipo encontró variantes claramente dañinas en genes previamente asociados al hendido, y la mayoría de esos genes —especialmente FGFR1 y CHD7— también eran conocidos por su papel en el CHH. Las alteraciones en FGFR1 fueron las más frecuentes, apareciendo en siete pacientes con CHH y CLP y en muchos otros con CHH aislado. Estos individuos con frecuencia tenían un sentido del olfato pobre o ausente y, en ocasiones, características adicionales como pérdida auditiva, anomalías dentales, problemas de crecimiento o diferencias en la estructura cerebral. Se observaron patrones similares con variantes en CHD7, SOX9 y CTNND1, genes ya reconocidos por su implicación en síndromes del desarrollo complejos que afectan la cara, los oídos, el esqueleto y el corazón.

Genes del hendido ocultos en pacientes sin hendido visible

De forma llamativa, la historia no se limitó a los pacientes con hendiduras visibles. Entre los 315 pacientes con CHH sin labio ni paladar hendido, casi el 16 % todavía portaba variantes dañinas en genes que se han asociado con el hendido. Algunos de estos genes —como DVL3, PLCB4, NIPBL y EDNRA— no se habían relacionado previamente con CHH. Sus funciones habituales incluyen la conformación del cráneo, la mandíbula y las extremidades, y se sabe que causan síndromes raros que a veces implican testículos pequeños, testículos no descendidos o diferencias cerebrales sutiles. El hallazgo de que variantes en estos genes aparecen en personas cuyo problema principal es la ausencia de pubertad sugiere que también pueden influir en el sistema hormonal, incluso cuando la cara parece típica.

Muchos genes, muchas combinaciones

Otra conclusión de este trabajo es que algunos pacientes portaban variantes dañinas en más de un gen relevante. Por ejemplo, varios individuos presentaban alteraciones en FGFR1 junto con variantes en otros genes del desarrollo, lo que sugiere que puede ser necesaria una combinación de impactos para producir el cuadro completo de síntomas. Este patrón “multi-génico” u oligogénico podría explicar por qué un miembro de la familia tiene un síndrome severo con hendiduras faciales, mientras que un pariente con la misma variante muestra solo un retraso leve de la pubertad o una ligera reducción del sentido del olfato. La penetrancia incompleta —cuando algunos portadores permanecen aparentemente sanos— es un tema recurrente en estos genes.

Qué significa esto para pacientes y familias

El estudio respalda la idea de que el CHH y el labio o paladar hendido son con frecuencia caras diferentes de la misma historia del desarrollo, modelada por genes compartidos como FGFR1 y CHD7. Para las familias, esto significa que un niño nacido con una hendidura, especialmente si va acompañado de problemas auditivos, pérdida del olfato u otras anomalías, podría tener mayor riesgo de pubertad retrasada y problemas de fertilidad en la vida adulta. A la inversa, los adolescentes evaluados por ausencia de pubertad pueden portar cambios genéticos descubiertos inicialmente en investigaciones sobre hendiduras. Reconocer esta superposición puede impulsar pruebas genéticas más tempranas, un seguimiento hormonal más estrecho y asesoramiento más personalizado, transformando lo que antes parecían problemas aislados en un conjunto más comprensible —y más manejable—.

Cita: Correa, F.d.A., Habibi, I., Zhai, J. et al. Pleiotropic genes linking congenital hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip/palate: evidence from a genomic CHH cohort study. Eur J Hum Genet 34, 340–347 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-025-02005-6

Palabras clave: hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, labio y paladar hendido, FGFR1, genética del desarrollo, herencia oligogénica