Un mecanismo de retroalimentación de las células de cáncer de próstata a los macrófagos, reforzado por STAT1, regula la progresión tumoral y la resistencia a la radioterapia

Por qué importa esta investigación

La radioterapia es un tratamiento fundamental para el cáncer de próstata, pero muchos tumores dejan de responder con el tiempo, permitiendo que la enfermedad reaparezca o se disemine. Este estudio revela una “conversación” química oculta entre las células del cáncer de próstata y las células inmunitarias cercanas llamadas macrófagos que ayuda a los tumores a sobrevivir a la radiación. Al descifrar este circuito, los investigadores señalan nuevas dianas farmacológicas que podrían aumentar la eficacia de la radioterapia en hombres con cáncer de próstata avanzado.

Células cancerosas que queman azúcar de forma distinta

Las células del cáncer de próstata, como muchas otras, dependen de una forma alterada de quemar azúcar conocida como glucólisis aeróbica. En lugar de descomponer completamente la glucosa con oxígeno, prefieren una vía más rápida pero menos eficiente que produce grandes cantidades de ácido láctico. El equipo identificó una proteína dentro de las células tumorales, STAT1, como un interruptor clave que activa este estado dependiente del azúcar. STAT1 aumenta la actividad de tres enzimas centrales que impulsan la glucólisis, incrementando tanto la captación de glucosa como la producción de ácido láctico. En cultivos celulares y modelos de ratón, los tumores con niveles altos de STAT1 crecieron más rápido y fueron más resistentes a la radiación, mientras que bloquear la glucólisis atenuó estas características agresivas.

Cómo los desechos tumorales reconfiguran las células inmunitarias

El ácido láctico suele considerarse un “desecho” metabólico, pero en el entorno tumoral actúa más bien como una señal. Los investigadores demostraron que el ácido láctico liberado por las células del cáncer de próstata es captado por los macrófagos a través de un transportador de membrana llamado MCT1. Una vez en el interior, este ácido activa un sistema de alarma interno conocido como la vía NFκB, que empuja a los macrófagos hacia un estado colaborador denominado M2. En lugar de atacar al cáncer, los macrófagos M2 tienden a atenuar las respuestas inmunitarias y apoyar el crecimiento tumoral, por ejemplo promoviendo la formación de vasos sanguíneos. Cuando los científicos bloquearon la glucólisis en las células tumorales, inhibieron la producción de ácido láctico o impidieron su entrada en los macrófagos, estas células inmunitarias se desplazaron fuera del estado M2 que favorece al tumor y adoptaron un perfil más defensivo.

Los macrófagos envían señales de crecimiento de vuelta a los tumores

La historia no termina con un simple cambio de carácter de los macrófagos. Una vez que el ácido láctico activa NFκB en su interior, los macrófagos comienzan a producir y secretar una potente molécula señal llamada MCP-1. Esta molécula difunde de nuevo hacia las células del cáncer de próstata y se une a un receptor de superficie denominado CCR2. Ese enlace activa otra vía interna en las células tumorales, que involucra proteínas JAK y STAT1. En otras palabras, el mismo STAT1 que inicialmente impulsó el exceso de glucólisis se vuelve a activar por una señal que, en última instancia, se remonta al ácido láctico que ayudó a generar. Cuando el equipo añadió MCP-1 a células de cáncer de próstata, la glucólisis aumentó, las células crecieron y migraron con mayor facilidad, y repararon con más eficacia el daño del ADN inducido por la radiación. Bloquear CCR2 o JAK previno estos efectos.

Bucle de supervivencia autorreforzante

En conjunto, los resultados revelan un bucle autorreforzante entre las células cancerosas y los macrófagos. STAT1 dentro de las células del cáncer de próstata potencia la descomposición de la glucosa y la liberación de ácido láctico. Ese ácido láctico se importa en los macrófagos, donde activa NFκB y los empuja hacia un estado M2 favorable al tumor mientras desencadena la producción de MCP-1. MCP-1 viaja de vuelta a las células tumorales, activa CCR2 y la vía JAK/STAT1, y refuerza aún más la glucólisis y la resistencia a la radioterapia. Experimentos en animales mostraron que fármacos que bloquean CCR2 o JAK, especialmente cuando se combinan con radiación, ralentizaron el crecimiento tumoral y redujeron la presencia de macrófagos M2, lo que subraya la prometedora aplicación clínica de atacar este circuito.

Qué significa esto para los pacientes

Para el público general, la idea clave es que los tumores de próstata y ciertas células inmunitarias forman una alianza química que ayuda al cáncer a resistir el tratamiento con radiación. Las células tumorales modifican su uso de la glucosa, produciendo ácido láctico que reprograma a los macrófagos cercanos en aliados en lugar de enemigos. Esas células reprogramadas envían luego señales que hacen que los tumores sean más resistentes y difíciles de eliminar. Al interrumpir este bucle —a nivel del manejo del ácido láctico, la señal de MCP-1 o la vía downstream JAK/STAT1—, futuras terapias podrían debilitar las defensas del tumor y permitir que la radioterapia funcione mejor, ofreciendo una nueva esperanza para hombres con cáncer de próstata de difícil tratamiento.

Cita: Chen, JY., Xue, YT., Lin, B. et al. A feedback mechanism from prostate cancer cells to macrophages, reinforced by STAT1, regulates tumor progression and resistance to radiotherapy. Cell Death Dis 17, 282 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08577-5

Palabras clave: cáncer de próstata, resistencia a la radioterapia, microambiente tumoral, macrófagos, metabolismo del lactato