O-GlcNAcilación de YAP1 promueve la lesión por isquemia-reperfusión en trasplante pulmonar mediante unión al factor de transcripción HIF1α y activación de la autophagia y la mitofagia

Por qué importa esto para los pacientes con trasplante pulmonar

El trasplante de pulmón puede ofrecer una segunda oportunidad de vida a personas con enfermedad pulmonar grave, pero el pulmón recién trasplantado a menudo sufre una oleada de daño cuando se interrumpe y luego se restablece el flujo sanguíneo. Esta llamada lesión por isquemia–reperfusión puede dejar a los pacientes con pulmones frágiles, estancias prolongadas en cuidados intensivos y peores resultados a largo plazo. El estudio detrás de este artículo descubre una cadena de reacciones moleculares dentro de las células pulmonares que contribuye a esta lesión temprana, señalando nuevas dianas farmacológicas que podrían, en el futuro, hacer los trasplantes de pulmón más seguros y exitosos.

Una reacción en cadena desencadenada por la pérdida de oxígeno

Durante un trasplante, el pulmón donante queda temporalmente privado de sangre y oxígeno, y luego se reexpone de forma brusca cuando se conecta a la circulación del receptor. Los investigadores modelaron este paro–inicio del suministro de oxígeno en células del pulmón y del revestimiento de vasos sanguíneos en el laboratorio, y en un sistema de trasplante pulmonar en ratas. Observaron que este estrés activó con fuerza un sistema de control de crecimiento y supervivencia dentro de las células llamado vía Hippo–YAP. Cuando se activa, la proteína YAP1 se desplaza al núcleo y se asocia con otros factores para encender o apagar muchos genes. En este estudio, la hipoxia seguida de reoxigenación aumentó notablemente la actividad de YAP1 y sus genes colaboradores, y este aumento se asoció estrechamente con la muerte celular y la liberación de moléculas inflamatorias que pueden inflamar y debilitar el pulmón trasplantado.

Autolimpieza llevada demasiado lejos

Las células dependen de un sistema interno de “autolimpieza” conocido como autofagia para descomponer y reciclar componentes envejecidos, y de una versión más focalizada, la mitofagia, para eliminar mitocondrias dañadas, las pequeñas centrales eléctricas de la célula. En cantidades moderadas, estos procesos ayudan a las células a afrontar el estrés. Pero aquí, el equipo observó que tras la privación y reanudación de oxígeno, tanto la autofagia como la mitofagia se incrementaron bruscamente en las células pulmonares y en los pulmones trasplantados. Al microscopio vieron más vesículas de reciclaje y señales de mitocondrias siendo engullidas y digeridas. Al mismo tiempo, los animales mostraron edema y daño estructural en el tejido pulmonar, junto con más células sometidas a muerte programada. Esto sugiere que, en el contexto del trasplante, la maquinaria de autolimpieza se lleva al exceso y comienza a contribuir al daño en lugar de proteger.

Una etiqueta azucarada que cambia el comportamiento de la proteína

Los científicos preguntaron entonces por qué YAP1 se volvía tan dañina en estas condiciones. Se centraron en una pequeña etiqueta basada en azúcar llamada O-GlcNAc que puede añadirse a muchas proteínas y alterar su comportamiento. Esta etiqueta la añade una enzima llamada OGT. Descubrieron que la privación y la restauración del oxígeno aumentaron tanto el etiquetado global por O-GlcNAc en las células como, más específicamente, el etiquetado de YAP1. Cuando YAP1 llevaba esta etiqueta azucarada, se unía con mayor fuerza a otra proteína clave sensor de oxígeno, HIF1α, que normalmente ayuda a las células a adaptarse a la baja disponibilidad de oxígeno activando genes protectores. Mediante ensayos bioquímicos, el equipo mostró que YAP1 etiquetada reclutaba a HIF1α hacia tramos de ADN que controlan genes que impulsan la autofagia y la mitofagia, aumentando su actividad y amplificando aún más las respuestas de reciclaje y estrés celular.

Apagar el circuito dañino

Para probar si esta vía podía moderarse, los investigadores usaron herramientas genéticas para reducir tanto YAP1 como OGT, la enzima que añade la etiqueta azucarada. En modelos celulares, reducir YAP1 debilitó la activación de la vía de estrés, disminuyó la autofagia y mitofagia excesivas y redujo la muerte celular tras la restauración del oxígeno. En pulmones trasplantados de ratas, silenciar YAP1 u OGT redujo el edema tisular, bajó los marcadores de autodegradación y desmoronamiento mitocondrial, y dejó menos células en proceso de muerte programada. De forma importante, bloquear OGT también redujo el etiquetado por O-GlcNAc de YAP1 y su capacidad para reclutar HIF1α hacia genes relacionados con la autofagia, debilitando directamente el circuito dañino que el equipo había descrito.

Qué significa esto para los trasplantes futuros

En conjunto, el estudio muestra que una pequeña etiqueta química sobre la proteína YAP1 puede convertir una red de respuesta al estrés en un motor de daño pulmonar tras el trasplante. Al ayudar a YAP1 a aferrarse al sensor de oxígeno HIF1α y potenciar la autodegradación celular más allá de niveles saludables, esta etiqueta promueve edema, daño estructural y pérdida celular en el pulmón trasplantado. Los hallazgos sugieren que fármacos destinados a atenuar la actividad de YAP1, bloquear su etiquetado por OGT o modular con cuidado la autofagia y la mitofagia podrían ofrecer nuevas maneras de proteger los pulmones trasplantados de la lesión temprana, mejorando tanto la supervivencia como la calidad de vida de los receptores.

Cita: Dai, S., Wan, X., Xia, L. et al. O-GlcNAcylation of YAP1 promotes lung transplant ischemia-reperfusion injury via binding to HIF1α transcription factor and activating autophagy and mitophagy. Cell Death Dis 17, 311 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08548-w

Palabras clave: trasplante de pulmón, lesión por isquemia-reperfusión, YAP1, autofagia, mitofagia