La lactilación impulsada por TRIM29 induce comportamiento invasivo y metástasis en ganglios linfáticos en el cáncer gástrico vía la vía hnRNPA1-mediada Wnt/β-catenina

Por qué importa esta investigación

El cáncer gástrico (de estómago) es uno de los cánceres más mortales del mundo, en gran medida porque se disemina pronto a los ganglios linfáticos cercanos, lo que dificulta la curación mediante cirugía. Este estudio revela cómo una modificación química vinculada al metabolismo tumoral potencia una proteína llamada TRIM29, ayudando a las células cancerosas a invadir el tejido circundante, generar nuevos vasos linfáticos y resistir la quimioterapia. Comprender esta cadena de eventos apunta a nuevas maneras de ralentizar o incluso bloquear la diseminación del cáncer de estómago.

Una asociación peligrosa en los tumores gástricos

Los investigadores comenzaron comparando muestras de cáncer de estómago con tejido sano adyacente de 100 pacientes, así como grandes bases de datos genómicas públicas. Encontraron que TRIM29, una proteína previamente relacionada con la regulación inmune y otros cánceres, estaba consistentemente aumentada en las células tumorales. Los pacientes cuyos tumores presentaban más TRIM29 tenían mayor probabilidad de mostrar implicación de ganglios linfáticos y vasos sanguíneos y mostraron peor supervivencia global. Estos patrones sugirieron que TRIM29 no solo está presente, sino que participa activamente en que el cáncer gástrico adopte un comportamiento más agresivo.

Cómo aprenden a viajar las células cancerosas

Para ver qué hace realmente TRIM29, el equipo alteró sus niveles en líneas celulares de cáncer gástrico. Cuando redujeron TRIM29, las células mostraron una movilidad claramente menor y una menor capacidad para atravesar geles en 3D que imitan el tejido corporal. Aumentar TRIM29 produjo el efecto contrario, volviendo a las células más invasivas. Los investigadores también estudiaron células endoteliales linfáticas, las células que recubren los vasos linfáticos. Las células cancerosas ricas en TRIM29 estimularon a estas células vasculares a brotar y formar estructuras tubulares, signo de formación de nuevos vasos linfáticos (linfangiogénesis). En modelos murinos, los tumores con altos niveles de TRIM29 produjeron más metástasis en hígado y ganglios linfáticos, mientras que aquellos con TRIM29 silenciado se diseminaron menos y formaron menos vasos linfáticos.

Relevo molecular: protegiendo a un regulador clave

Al profundizar, los científicos descubrieron que TRIM29 se une físicamente a otra proteína, hnRNPA1, conocida por influir en el procesamiento génico y vinculada a la diseminación cancerosa. Normalmente, hnRNPA1 puede ser marcado para su destrucción por otra proteína, una enzima llamada ZFP91, a través del sistema de eliminación celular. TRIM29 interfiere con este proceso al competir con ZFP91 por la unión a hnRNPA1. Cuando TRIM29 es abundante, protege a hnRNPA1 de ser marcado y degradado. Como resultado, hnRNPA1 se vuelve más estable y se acumula en las células tumorales, desencadenando una cascada de señales que culmina en la activación de la vía Wnt/β-catenina, un conocido impulsor del crecimiento y la migración tumoral. Esto, a su vez, incrementa la producción de VEGF‑C, una molécula que estimula la formación de nuevos vasos linfáticos, proporcionando a las células cancerosas más “rutas” para escapar.

Alimentando el cáncer con lactato

El estudio también vincula este comportamiento invasivo con la forma en que los tumores procesan el azúcar. Los cánceres de rápido crecimiento a menudo dependen de un tipo de metabolismo que genera grandes cantidades de lactato, un subproducto que antes se consideraba mero desperdicio. Aquí, los autores muestran que el lactato puede modificar químicamente las histonas que empaquetan el ADN, específicamente en una posición llamada H3K9. Esta “lactilación” actúa como un interruptor que activa el gen TRIM29, aumentando su actividad. Cuando redujeron la producción de lactato usando fármacos metabólicos, los niveles de TRIM29 cayeron; al aumentar el lactato, TRIM29 subió. Los tejidos de cáncer gástrico de pacientes mostraron niveles más altos de esta lactilación en H3K9, lo que se correlacionó con mayores niveles de TRIM29, más diseminación a ganglios linfáticos y peor supervivencia. En esencia, el metabolismo alterado del tumor contribuye a escribir un programa genético más agresivo.

Nuevas formas de potenciar la quimioterapia

Los vasos linfáticos hacen más que transportar células cancerosas; también pueden drenar los fármacos quimioterápicos fuera de los tumores. Usando xenoinjertos derivados de pacientes cultivados en ratones, los investigadores probaron si bloquear TRIM29 y el crecimiento de vasos linfáticos podría mejorar el efecto del 5‑fluorouracilo (5‑FU), un fármaco estándar para el cáncer gástrico. Inhibir TRIM29 o bloquear la linfangiogénesis hizo que el 5‑FU fuera más eficaz reduciendo el tamaño tumoral y la proliferación celular. La combinación de ambas estrategias produjo la respuesta más intensa, lo que sugiere una vía potencial para superar algunas formas de resistencia a fármacos en enfermedad avanzada.

Qué significa esto para los pacientes

Este trabajo dibuja un panorama paso a paso: los tumores gástricos generan exceso de lactato, que activa TRIM29; TRIM29 entonces protege a hnRNPA1, estabiliza una vía de crecimiento y aumenta la formación de vasos linfáticos y la diseminación a ganglios. Clínicamente, altos niveles de TRIM29 y las marcas de lactilación asociadas identifican a pacientes con mayor riesgo de enfermedad agresiva. En el futuro, fármacos que reduzcan la señalización por lactato, bloqueen TRIM29 o impidan la formación de vasos linfáticos podrían combinarse con la quimioterapia existente para evitar la diseminación del cáncer gástrico y mejorar la eficacia de los tratamientos.

Cita: Hua, R., Yu, J., Niu, Y. et al. Lactylation-drived TRIM29 induces invasive behavior and lymph node metastasis in gastric cancer via hnRNPA1-mediated Wnt/β-catenin pathway. Cell Death Dis 17, 222 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08468-9

Palabras clave: metástasis del cáncer gástrico, TRIM29, lactato y lactilación, linfangiogénesis, vía Wnt beta-catenina