La señalización TGFβ promueve la progresión del ciclo celular y la resistencia al inhibidor CDK4/6 palbociclib a través de la modulación transcripcional de SOX4 en células de cáncer de mama

Cuando las células cancerosas secuestran una señal útil

Nuestros cuerpos dependen de innumerables señales químicas para mantener a las células dividiéndose cuando es necesario y detenerlas cuando deben hacerlo. Una de estas señales, llamada factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), normalmente ayuda a prevenir los tumores. Este estudio muestra cómo, en ciertos cánceres de mama, la misma señal TGFβ puede torcerse para ayudar a las células tumorales a crecer y resistir un fármaco importante, palbociclib. Comprender este cambio podría orientar mejores combinaciones de tratamiento para pacientes cuyos tumores dejan de responder a la terapia.

De freno del crecimiento a señal de doble filo

En el tejido sano, TGFβ suele actuar como un freno: ralentiza la división celular y limita la inflamación, ayudando a prevenir la formación temprana de tumores. Pero en cánceres ya establecidos, especialmente en tumores de mama que han adquirido mutaciones impulsoras, TGFβ puede hacer lo contrario: fomentar que las células migren, invadan y se dispersen. Para explorar este comportamiento dual, los investigadores usaron “mini-tumores” en 3D cultivados a partir de células mamarias humanas. Compararon células de aspecto normal con células idénticas que portaban una mutación onogénica en HRAS, la cual las empuja hacia el cáncer. Este sistema controlado les permitió estudiar cómo se manifiesta la misma señal TGFβ en un entorno precanceroso frente a uno de tipo canceroso.

Reconfigurando los interruptores de encendido/apagado del genoma

El equipo examinó la cromatina, el empaquetamiento de ADN y proteínas que controla qué genes son accesibles y pueden activarse. Tras tratar los agrupamientos celulares en 3D con TGFβ, observaron una apertura generalizada de la cromatina en los sitios de inicio de genes y en regiones potenciadoras distantes en células tanto de aspecto normal como con la mutación HRAS. Sin embargo, el patrón de sitios recién accesibles difería notablemente entre ambos. En las células de tipo canceroso, los sitios de unión para un factor de transcripción llamado SOX4 estaban especialmente enriquecidos. Al mismo tiempo, el perfil de expresión génica mostró que TGFβ ya no solo activaba programas bien conocidos como la transición epitelio–mesénquima (vinculada a la invasión) y cambios metabólicos; en las células con HRAS también potenció genes implicados en la replicación y reparación del ADN y en la progresión por puntos clave del ciclo celular.

SOX4 como intermediario molecular

Al profundizar, los investigadores demostraron que SOX4 se sitúa en el centro de este cambio. Datos de secuenciación de ARN unicelular de tumores mamarios primarios revelaron que SOX4 se coexpresa con impulsores del ciclo celular como CDK4, CDK6 y ciclina D1 (CCND1), particularmente en las células cancerosas en división activa. En sus modelos 3D, TGFβ aumentó los niveles de SOX4, y se encontró SOX4 unido cerca de las regiones de control de estos genes del ciclo celular, especialmente CDK4. Cuando se redujo SOX4 mediante herramientas genéticas, TGFβ ya no pudo activar eficazmente muchos de sus genes objetivo, incluidos los relacionados con la división celular y la remodelación tisular, y las esferas de tipo canceroso se volvieron menos invasivas y más estables. Experimentos bioquímicos demostraron además que SOX4 trabaja junto con SMAD3, un transportador clave de la señal TGFβ, formando un módulo cooperativo en el núcleo que amplifica la activación génica.

Socavando un fármaco de primera línea para el cáncer de mama

Palbociclib es un fármaco ampliamente utilizado que bloquea CDK4 y CDK6, proteínas que impulsan a las células desde un estado de reposo hacia la división activa. Muchos pacientes desarrollan resistencia a este tratamiento con el tiempo. Los autores combinaron grandes conjuntos de datos de respuesta a fármacos con experimentos de laboratorio en múltiples líneas celulares de cáncer de mama y cultivos en 3D. Encontraron que una actividad más intensa de TGFβ, junto con SOX4 y firmas génicas relacionadas, se asocia con dosis más altas de palbociclib necesarias para inhibir el crecimiento. En el laboratorio, añadir TGFβ hizo que las células cancerosas fuesen menos sensibles a palbociclib, mientras que bloquear la señalización de TGFβ o reducir SOX4 restauró la sensibilidad. La exposición prolongada a palbociclib produjo líneas celulares resistentes que mostraron una señalización TGFβ aumentada, más SOX4 y marcas más fuertes de cromatina activa en el propio gen SOX4. En modelos de pez cebra, inhibir TGFβ redujo sustancialmente el crecimiento de tumores derivados de células resistentes a palbociclib.

Qué significa esto para pacientes y futuras terapias

Para un público no especializado, el mensaje clave es que una señal pensada para protegernos del cáncer puede, en el contexto equivocado, ser cooptada para ayudar a los tumores a sobrevivir y evadir los fármacos. Aquí, TGFβ se alía con SOX4 para abrir regiones cruciales del genoma, activar motores del ciclo celular como CDK4 y CDK6 y reducir el impacto de palbociclib. Los hallazgos sugieren que, en algunos cánceres de mama, combinar inhibidores de CDK4/6 con fármacos que bloqueen la señalización TGFβ —o que apunten a los programas impulsados por SOX4— podría retrasar o superar la resistencia. Aunque se necesita más trabajo clínico, este estudio traza una vía molecular detallada de escape que usan las células cancerosas y apunta a nuevas formas de bloquearla.

Cita: Ali, M.M., Itoh, Y., Badji, A.M.P. et al. TGFβ signaling promotes cell cycle progression and resistance to the CDK4/6 inhibitor palbociclib through SOX4 transcriptional modulation in breast cancer cells. Cell Death Dis 17, 209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08435-4

Palabras clave: cáncer de mama, señalización TGF-beta, SOX4, resistencia a palbociclib, ciclo celular