El estado actual de las puntuaciones poligénicas para el desarrollo del cáncer de pulmón: una revisión sistemática y validación en UK Biobank

Por qué nuestros genes importan para el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón suele asociarse al tabaquismo, pero no todo el que fuma desarrolla la enfermedad, y algunas personas que nunca han fumado sí la padecen. Este enigma ha llevado a los científicos a preguntarse cuánto del riesgo de cáncer de pulmón está oculto en nuestro ADN. El artículo explora si combinar muchas pequeñas pistas genéticas en lo que se denominan puntuaciones poligénicas puede ayudar a identificar quién tiene más probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón, más allá de lo que ya sabemos por el consumo de tabaco.

Buscando pistas genéticas

En lugar de existir un único “gen del cáncer de pulmón”, los investigadores saben ahora que el riesgo procede del efecto combinado de muchas diferencias sutiles en el ADN. Estos pequeños cambios, repartidos por todo el genoma, empujan el riesgo hacia arriba o hacia abajo en pequeñas cantidades. Al sumar cientos o incluso miles de estos cambios en un único número —una puntuación poligénica— los científicos esperan estimar la tendencia heredada de una persona a desarrollar cáncer de pulmón. Si tales puntuaciones funcionaran bien, podrían algún día ayudar a decidir quién debería recibir exploraciones de cribado temprano, incluso entre personas que nunca han fumado.

Reuniendo todas las puntuaciones existentes

Los autores llevaron a cabo primero una búsqueda amplia de la literatura científica y de una base de datos pública de puntuaciones de riesgo genético. Encontraron 60 puntuaciones poligénicas diferentes para cáncer de pulmón creadas desde 2012, en su mayoría usando grandes estudios genéticos en poblaciones europeas y del este de Asia. Estas puntuaciones diferían en cuántos cambios del ADN incluían, cómo se construyeron y si intentaban tener en cuenta el tabaquismo. Algunas se habían probado solo en los grupos donde se crearon y solo unas pocas se habían verificado en poblaciones completamente independientes.

Poniendo a prueba las puntuaciones

Para comparar estas puntuaciones de forma justa, el equipo recurrió a UK Biobank, un gran estudio de salud que contiene datos genéticos y registros sanitarios a largo plazo de cerca de medio millón de adultos. Tras excluir a quienes ya tenían cáncer, siguieron a más de 429.000 participantes, entre los que más de 3.500 desarrollaron cáncer de pulmón posteriormente. Los investigadores pudieron reconstruir y probar 39 de las puntuaciones publicadas en este grupo. Para cada persona calcularon una puntuación poligénica y luego examinaron qué tan bien distinguía a quienes acabarían desarrollando cáncer de pulmón de quienes no, usando medidas estándar de rendimiento predictivo.

Lo que realmente muestran los resultados

La mayoría de las puntuaciones probadas mostraron alguna asociación con el cáncer de pulmón futuro, es decir, las personas con puntuaciones más altas tendían a ser diagnosticadas con mayor frecuencia. Sin embargo, la fuerza de esa predicción fue modesta. En términos técnicos, casi todas las puntuaciones rindieron mejor que el azar, pero se quedaron muy lejos de la precisión observada para puntuaciones similares en cánceres como el de mama o el colorrectal. Incluso las puntuaciones de mejor rendimiento no lograron concentrar más del orden del 2% de los casos futuros en el 1% superior de la distribución de riesgo genético. Hacer las puntuaciones más complejas añadiendo más marcadores de ADN, o usar métodos más recientes, no mejoró su rendimiento de manera apreciable.

Diferencias según el tabaquismo y la ascendencia

Dado que el tabaquismo es un factor de riesgo tan potente, los investigadores también analizaron cómo funcionaban las puntuaciones en personas con distintos historiales de consumo. Para la mayoría de las puntuaciones, la predicción fue algo mejor en fumadores actuales y en exfumadores que en personas que nunca habían usado tabaco, lo que sugiere que muchos marcadores genéticos pueden reflejar en parte una tendencia al comportamiento de fumar. De forma interesante, un pequeño subconjunto de puntuaciones rindió algo mejor en personas que nunca habían fumado, lo que sugiere que esos patrones de ADN concretos podrían capturar más de la propensión biológica subyacente a desarrollar cáncer de pulmón. El estudio también puso de relieve un desequilibrio serio: la mayoría de los estudios genéticos originales se basaron en personas de ascendencia europea o esteasiática, dejando muy poca información sólida sobre cómo funcionan estas puntuaciones en otros grupos étnicos.

Qué significa esto para el cribado futuro

Para el público general, el mensaje central es que las puntuaciones genéticas actuales para el cáncer de pulmón aún no son lo bastante sólidas como para usarse por sí solas como herramienta de cribado. Pueden separar modestamente a personas de mayor y menor riesgo, especialmente entre los fumadores, pero las diferencias son demasiado pequeñas para identificar con fiabilidad quién desarrollará cáncer de pulmón. Los autores concluyen que, por ahora, estas puntuaciones podrían ser más útiles como un ingrediente dentro de modelos de riesgo más amplios que también incluyan la edad, el historial de tabaquismo y otros factores de salud o ambientales. También subrayan la necesidad de investigación genética más diversa y de una mejor comprensión de cómo interactúan los genes y el tabaquismo antes de que el riesgo genético pueda cambiar de forma significativa quién se cribará y cuándo.

Cita: Galal, B., Dennis, J., Antoniou, A.C. et al. The current state of polygenic scores for the development of lung cancer: a systematic review and validation in UK Biobank. Br J Cancer 134, 939–948 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03330-9

Palabras clave: riesgo de cáncer de pulmón, puntuaciones poligénicas, susceptibilidad genética, tabaquismo y genética, cribado del cáncer