Contextura inmune tumoral y evasión inmunitaria en cánceres colorrectales inestables por microsatélites esporádicos y asociados al síndrome de Lynch

Por qué importa para los pacientes con cáncer

La inmunoterapia ha transformado el pronóstico de muchas personas con cáncer colorrectal, pero no todos se benefician. Este estudio plantea una pregunta clave: ¿por qué algunos tumores que, en teoría, deberían ser muy visibles para el sistema inmune, aún logran eludirlo? Al comparar dos tipos de cánceres de colon genéticamente inestables—los vinculados al síndrome hereditario de Lynch y los que surgen de forma esporádica—los investigadores revelan diferencias importantes en cómo las células inmunitarias rodean, atacan o, a veces, protegen estos tumores.

Dos caminos hacia el mismo tipo de tumor

Los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites (MSI) acumulan gran cantidad de errores en el ADN, que generan proteínas anómalas que pueden actuar como señales para el sistema inmune. Estos tumores pueden aparecer por defectos heredados en la reparación del ADN (síndrome de Lynch) o por alteraciones que ocurren solo en el tumor (MSI esporádicos). Aunque ambos tipos de tumor se parecen al microscopio, su entorno inmune—y posiblemente sus respuestas al tratamiento—no son idénticos. El equipo reunió 43 cánceres colorrectales MSI de pacientes finlandeses, incluidos casos asociados a Lynch y casos esporádicos, y los analizó mediante tinción de tejidos, secuenciación del genoma completo y secuenciación de ARN para cartografiar en detalle qué células inmunitarias estaban presentes y cómo los tumores evitaban ser destruidos.

Cuántas células inmunitarias se presentan

Los investigadores se centraron primero en las células T, los “asesinos” dirigidos del sistema inmune. Midieron un puntaje inmunitario establecido que combina la densidad de células T totales y de citotóxicas en el centro y en el borde invasivo de cada tumor. Como era de esperar, los tumores MSI en conjunto presentaron puntuaciones más altas que los cánceres colorrectales más típicos, lo que refleja su mayor capacidad para atraer células T. Pero al mirar dentro del grupo MSI surgió un patrón claro: todos los tumores asociados al síndrome de Lynch mostraron un puntaje inmunitario alto, mientras que los MSI esporádicos se dividieron aproximadamente a la mitad entre puntajes altos y bajos. En otras palabras, los cánceres MSI hereditarios casi siempre atraían grandes ejércitos de células T, mientras que los MSI esporádicos eran más variables, con algunos que parecían comparativamente “fríos” para el sistema inmune.

Células auxiliares amigas y enemigas

A continuación, el estudio se dirigió a las células mieloides: células inmunitarias innatas como macrófagos y neutrófilos que pueden ayudar a las células T a combatir el cáncer o, paradójicamente, proteger a los tumores. Usando tinción multiplex que marca varias proteínas a la vez, los autores clasificaron los macrófagos en dos sabores amplios: células tipo M1, que apoyan la inflamación y la destrucción tumoral, y células tipo M2, que tienden a ser calmantes, promotoras de la reparación y a menudo favorecedoras del tumor. Tanto los tumores MSI asociados a Lynch como los esporádicos contenían muchas células mieloides, pero los tumores esporádicos destacaron por tener más macrófagos tipo M2, sobre todo en el tejido de sostén en el borde invasivo del tumor. En esa región, las células tipo M2 incluso superaron en número a las tipo M1 en los tumores esporádicos. Dentro del grupo esporádico, aquellos tumores con puntajes altos de células T también presentaban más macrófagos tipo M1, mientras que los niveles de M2 se mantenían altos en general—lo que sugiere que el equilibrio entre estos dos tipos de macrófagos puede ayudar a decidir si las células T pueden montar un ataque efectivo.

Trucos genéticos y diversidad tumoral

Para entender por qué algunos tumores MSI evaden al sistema inmune, los investigadores examinaron cambios genéticos que afectan cómo se presentan las proteínas tumorales a las células inmunes y cómo se aplican los “frenos” de la respuesta inmune. Tanto los cánceres MSI asociados a Lynch como los esporádicos presentaron con frecuencia mutaciones en componentes clave del aparato de presentación de antígenos, pero solo diferencias sutiles separaron a los dos grupos. Más llamativas fueron las diferencias en las señales de “checkpoint” inmunitario. Los tumores esporádicos expresaron niveles más altos de PD-L2 y CD40L, moléculas que pueden moldear el comportamiento de las células inmunitarias y que se están explorando cada vez más como dianas terapéuticas en combinación con los inhibidores de checkpoint existentes. El equipo también midió cuántos neoantígenos potenciales albergaba cada tumor y cuán homogéneo o mixto (clonal vs. heterogéneo) era genéticamente cada tumor. Sorprendentemente, una mayor carga predicha de neoantígenos no se tradujo en más células T. En cambio, los tumores más genéticamente diversos—especialmente los MSI esporádicos—tendían a portar más neoantígenos pero también mostraban patrones, como una menor presencia de neutrófilos, que sugerían que el sistema inmune no estaba explotando plenamente estos blancos.

Qué significa esto para tratamientos futuros

En conjunto, el estudio dibuja a los cánceres colorrectales MSI asociados al síndrome de Lynch como tumores consistentemente “calientes”, ricos en células T, mientras que los MSI esporádicos forman un grupo más heterogéneo, con algunos fuertemente infiltrados y otros protegidos por macrófagos inmunosupresores y mayor expresión de ciertas moléculas de checkpoint. Al mismo tiempo, los tumores esporádicos muestran con más frecuencia alta diversidad genética y una pesada carga de neoantígenos repartidos entre distintas subclonas celulares del tumor, un patrón que trabajos previos sugieren puede atenuar la efectividad de las respuestas T. Para los pacientes, estos hallazgos ayudan a explicar por qué no todos los cánceres colorrectales MSI responden igual a la inmunoterapia, a pesar de compartir una alta tasa de mutaciones. También señalan nuevas estrategias, como fármacos que reprogreman o depleten macrófagos tipo M2 o terapias dirigidas a checkpoints adicionales como PD-L2 y CD40L, que podrían ser especialmente relevantes para los tumores MSI esporádicos. Al ajustar mejor las estrategias terapéuticas al paisaje inmune único de cada tumor, los clínicos podrían mejorar y personalizar los resultados de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

Cita: Martin, S., Elomaa, H., Väyrynen, J.P. et al. Tumour immune contexture and immune evasion in sporadic and Lynch syndrome-associated microsatellite unstable colorectal cancers. Br J Cancer 134, 1019–1030 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03302-z

Palabras clave: cáncer colorrectal inestable por microsatélites, síndrome de Lynch, microambiente inmune tumoral, macrófagos asociados al tumor, inmunoterapia contra el cáncer