Estratificación bioenergética y de respuesta temprana al tratamiento (BIOERES): un modelo pronóstico de dos variables para la identificación precoz de la esquizofrenia resistente al tratamiento

Por qué esto importa para pacientes y familias

Cuando alguien presenta un primer episodio de psicosis, familias y clínicos se enfrentan a una pregunta urgente: ¿funcionarán los fármacos estándar o esa persona será resistente al tratamiento y necesitará cuidados especiales? Este estudio busca señales tempranas en un líquido corporal de uso rutinario para ayudar a identificar, durante la primera hospitalización, quién tiene más probabilidades de tener dificultades con los antipsicóticos estándar en los siguientes cinco años.

Buscando pistas en el líquido cerebral

Los investigadores se centraron en personas ingresadas con su primer episodio de psicosis del espectro esquizofrénico en un hospital de España. Durante esta estancia inicial se realizó una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo, el líquido claro que baña el cerebro y la médula espinal. A partir de este líquido, el equipo midió tres marcadores de laboratorio habituales: proteína total, azúcar (glucosa) y una enzima llamada lactato deshidrogenasa, o LDH, relacionada con el manejo energético celular. Luego siguieron clínicamente a 44 de estos pacientes durante cinco años para ver quiénes más tarde cumplirían criterios estrictos de esquizofrenia resistente al tratamiento, normalmente reflejado en la necesidad eventual del fármaco clozapina.

Quiénes se volvieron resistentes al tratamiento

Tras cinco años, aproximadamente uno de cada tres pacientes de este grupo había desarrollado esquizofrenia resistente al tratamiento, una proporción similar a la observada en estudios internacionales más amplios. Quienes luego se volvieron resistentes tendían a estar más graves al ingreso, con síntomas más intensos y un periodo más largo de enfermedad no tratada antes de recibir atención adecuada. También permanecieron hospitalizados casi el doble de tiempo durante esa primera admisión. Estos patrones subrayan lo discapacitante que puede ser la resistencia al tratamiento y cómo condiciona el curso de la atención en la psicosis temprana.

Un marcador energético que está bajo

El hallazgo más llamativo provino de las mediciones de LDH en el líquido cefalorraquídeo. En la línea de base, las personas que acabarían siendo resistentes al tratamiento mostraron niveles claramente más bajos de LDH que aquellas que después respondieron bien al tratamiento, mientras que la proteína y la glucosa no mostraron diferencias significativas. Modelos estadísticos que ajustaron por edad, sexo, tabaquismo, gravedad de los síntomas y demora en el tratamiento confirmaron que el LDH más bajo permanecía fuertemente asociado con la posterior resistencia. En términos sencillos, los pacientes cuyo líquido cerebral mostraba signos de menor actividad en el procesamiento energético al inicio eran más propensos a tener síntomas persistentes años después.

Combinando biología con la respuesta temprana a fármacos

El equipo preguntó entonces si añadir una observación clínica simple podría afinar esta predicción. Analizaron cuánto mejoraban los síntomas psicóticos positivos de los pacientes durante las primeras dos semanas de tratamiento antipsicótico. Las personas que mostraron poca mejoría temprana y además tenían LDH baja formaron el grupo de mayor riesgo: en esta pequeña muestra, todos ellos necesitaron clozapina más adelante. En contraste, los pacientes con LDH más alta y una buena respuesta temprana tuvieron un riesgo muy bajo de volverse resistentes al tratamiento. Este enfoque de dos partes —una medida de laboratorio del líquido cefalorraquídeo y un marcador de respuesta a corto plazo— se agrupó en una herramienta propuesta llamada BIOERES (Estratificación Bioenergética y de Respuesta Temprana), que mostró alta precisión para distinguir pacientes de mayor y menor riesgo en esta cohorte.

Qué podría significar esto para la atención futura

Para las personas que afrontan un primer episodio psicótico y sus familias, la idea de extraer líquido cefalorraquídeo puede parecer intimidante, y este estudio sigue siendo pequeño y preliminar. Sin embargo, su mensaje es simple: mediciones rutinarias en el líquido cerebral, en especial la LDH, junto con cómo responde un paciente en las primeras semanas de tratamiento, pueden ofrecer una hoja de ruta temprana sobre quién probablemente necesitará una atención más intensiva o diferente. Si se confirma en grupos más amplios, una herramienta así podría ayudar a los clínicos a moverse antes hacia opciones efectivas como la clozapina para quienes tienen mayor riesgo, a la vez que evita cambios innecesarios de medicación en otros. En última instancia, este trabajo respalda la idea de que problemas energéticos subyacentes en el cerebro contribuyen a por qué algunas personas no responden a los fármacos estándar, y que leer esas señales energéticas temprano puede orientar un tratamiento más personalizado.

Cita: Giné-Servén, E., Boix-Quintana, E., Ballesteros, A. et al. Bioenergetic and early treatment response stratification (BIOERES): a two-variable prognostic model for early identification of treatment-resistance schizophrenia. Transl Psychiatry 16, 220 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03983-x

Palabras clave: esquizofrenia resistente al tratamiento, psicosis en primer episodio, biomarcadores en líquido cefalorraquídeo, metabolismo energético cerebral, respuesta temprana a antipsicóticos