SHANK3 y beta-sinucleína son nuevos biomarcadores sanguíneos para el síndrome de Phelan-McDermid: un estudio piloto

Por qué esta investigación importa a las familias

El síndrome de Phelan-McDermid es una condición genética rara que con frecuencia provoca discapacidad intelectual, rasgos similares al autismo y serias dificultades del habla. A medida que se desarrollan nuevos tratamientos experimentales, los médicos necesitan con urgencia pruebas sencillas y repetibles que puedan mostrar si estas terapias están afectando la biología subyacente del trastorno. Este estudio explora si una muestra de sangre de rutina podría ofrecer esa “ventana al cerebro” al monitorizar dos proteínas relacionadas con las conexiones entre neuronas.

Una condición rara con grandes retos de comunicación

El síndrome de Phelan-McDermid suele deberse a un daño en un gen llamado SHANK3 en el cromosoma 22. SHANK3 ayuda a organizar los puntos de contacto donde las neuronas se comunican entre sí. Cuando falta o está alterada una copia de este gen, muchas personas presentan hipotonía al nacer, retrasos en caminar y hablar, discapacidad intelectual, convulsiones y conductas dentro del espectro autista. Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico, pero una vez recibido el nombre, las familias y los clínicos siguen sin contar con herramientas para predecir cómo evolucionarán los síntomas o para medir si un tratamiento está provocando un cambio biológico real.

Buscando pistas en una extracción de sangre sencilla

Los investigadores se centraron en dos proteínas que podrían detectarse en sangre. La primera es el propio SHANK3, medido en un tipo de leucocito llamado células mononucleares de sangre periférica. La segunda es la beta-sinucleína, una proteína presente en las sinapsis que puede filtrarse a la sangre y podría reflejar el funcionamiento sináptico. El equipo utilizó primero ratones que carecen por completo de Shank3 para demostrar que estos marcadores pueden detectarse en sangre y que las pruebas distinguen claramente a los animales normales de los que tienen el defecto genético. A continuación recogieron muestras de sangre de 23 personas con síndrome de Phelan-McDermid y de un grupo de voluntarios sanos para comparación.

Dos señales en sangre que siguen el síndrome

En las personas con síndrome de Phelan-McDermid, los niveles de SHANK3 en las células blancas fueron de media aproximadamente tres cuartas partes más bajos que en los controles, lo que concuerda con la idea de que solo queda una copia funcional del gen. Esta reducción fue consistente entre distintos subtipos genéticos que afectan a SHANK3 y no se explicó por la edad, el sexo o cambios generales en la composición de las células inmunitarias. Importantly, entre los individuos con el síndrome, aquellos que habían perdido habilidades previamente adquiridas (un fenómeno llamado regresión del desarrollo) tendían a tener niveles de SHANK3 especialmente bajos, lo que sugiere un vínculo con cursos clínicos más graves. Al mismo tiempo, la beta-sinucleína en la parte líquida de la sangre (plasma) fue mayor en el grupo del síndrome que en los controles. Las personas que no podían hablar o que solo usaban palabras sueltas presentaban beta-sinucleína particularmente alta, mientras que quienes hablaban en frases tenían niveles más bajos, lo que apunta a una relación con la capacidad del habla.

Comprobando la respuesta al tratamiento en un modelo de ratón

Para ver si estos marcadores también podían responder a una terapia, el equipo volvió al modelo de ratón Shank3. Trataron a los ratones con un compuesto que potencia la actividad de un receptor cerebral (mGlu5) que en estudios previos mejoró algunos problemas relacionados con Shank3 en animales. Tras diez días de tratamiento, los niveles de beta-sinucleína en la sangre de los ratones deficientes en Shank3 descendieron hacia valores normales, mientras que los ratones sanos tratados no mostraron cambios relevantes. Este patrón sugiere que la beta-sinucleína no solo se altera por la condición genética, sino que también puede variar en respuesta a una intervención dirigida, un requisito clave para un biomarcador útil en el seguimiento del tratamiento.

Qué podría significar para la atención futura

Este estudio piloto indica que una extracción de sangre estándar puede ofrecer dos indicadores complementarios para el síndrome de Phelan-McDermid. La reducción de SHANK3 en las células mononucleares de la sangre refleja el problema genético central y parece relacionarse con si una persona ha experimentado pérdida del desarrollo de habilidades, por lo que resulta prometedor para seguir cuán bien un tratamiento alcanza su diana prevista. El aumento de beta-sinucleína en el plasma refleja estrés relacionado con las sinapsis y se correlaciona con dificultades del habla; en ratones, sus niveles tienden a normalizarse con un fármaco que modula una vía cerebral relacionada. En conjunto, estos hallazgos establecen una base inicial para pruebas sanguíneas sencillas que podrían, algún día, ayudar a los médicos a seguir la progresión de la enfermedad y medir objetivamente el impacto de nuevas terapias, especialmente a medida que se estudien grupos de pacientes más amplios y jóvenes a lo largo del tiempo.

Cita: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Palabras clave: síndrome de Phelan-McDermid, SHANK3, beta-sinucleína, biomarcadores en sangre, trastorno del espectro autista