Expresión génica espacial y anomalías de la red funcional en la esclerosis múltiple: explorando la influencia biológica en la reorganización funcional cerebral

Por qué importa el cableado cerebral en la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es más conocida como una enfermedad que daña el cerebro y la médula espinal, pero las exploraciones por resonancia magnética han revelado algo más sutil: a medida que el tejido se lesiona, las redes de comunicación del cerebro se reorganizan. Este estudio plantea una pregunta más profunda, relevante para pacientes y familias: ¿están algunas regiones cerebrales biológicamente “diseñadas” para resistir o adaptarse a la EM mejor que otras? Combinando escáneres cerebrales de cientos de personas con EM con mapas detallados de actividad génica de cerebros donados sanos, los investigadores exploran cómo nuestra biología subyacente puede determinar qué núcleos cerebrales sufren, cuáles compensan y cómo esto se relaciona con los problemas cognitivos en la EM.

Observando el tráfico cerebral en reposo

El equipo estudió a 558 personas con EM y 214 voluntarios sanos, todos escaneados en máquinas de resonancia magnética mientras descansaban con los ojos cerrados. En lugar de centrarse en puntos aislados, analizaron cuán fuertemente cada pequeña región de la sustancia gris se conectaba con todas las demás, una medida llamada “centralidad” que refleja cuánto actúa cada región como un nodo de tránsito. Luego compararon estos mapas de conectividad entre personas con EM y voluntarios sanos, y entre subgrupos de EM: formas remitente-recurrente frente a progresivas, y con cognición preservada frente a deteriorada. Esto proporcionó un panorama detallado de qué redes se convierten en núcleos hiperactivos y cuáles se silencian a medida que avanza la EM.

Núcleos cerebrales que trabajan horas extra

En todo el grupo con EM, las regiones pertenecientes a la red de “modo predeterminado” del cerebro —áreas activas durante el pensamiento orientado hacia el interior, como el precúneo y la corteza orbitofrontal— mostraron mayor centralidad que en los voluntarios sanos. En contraste, partes de la red de “saliencia”, que ayuda al cerebro a alternar entre tareas y procesar eventos importantes, y regiones del cerebelo, relevantes para la coordinación y el control temporal, mostraron una centralidad reducida. Estos cambios fueron aún más pronunciados en personas con EM progresiva, que presentaron núcleos especialmente fuertes en la red de modo predeterminado y en el cerebelo, y núcleos más débiles en la red de saliencia y en la sustancia gris profunda. Los pacientes con deterioro cognitivo mostraron un patrón similar, con comportamiento adicional de tipo núcleo en áreas de modo predeterminado y los lóbulos temporales mediales ligados a la memoria, mientras que algunas estructuras motoras y profundas se volvieron menos conectadas.

Patrones moleculares ocultos detrás de los mapas

Para entender por qué regiones específicas cambiaron de esta manera, los investigadores recurrieron al Allen Human Brain Atlas, una gran biblioteca de actividad génica medida en miles de pequeñas muestras cerebrales de donantes sanos. Para cada región donde la centralidad difería en la EM, preguntaron: ¿qué genes suelen estar más o menos activos allí? Las regiones que se volvieron hiperconectadas en la EM estaban enriquecidas en genes vinculados a la calma de la inflamación, la reparación del daño y el mantenimiento de la salud de los vasos sanguíneos y las neuronas. En la EM progresiva, los núcleos sobreconectados también se alinearon con genes implicados en el control epigenético (cómo el entorno modula la actividad génica) y la producción de energía mitocondrial, lo que sugiere que los núcleos con alta demanda energética y control génico flexible pueden resistir mejor el estrés a largo plazo. Por el contrario, las regiones que perdieron centralidad, como partes de la red de saliencia y el cerebelo, se asociaron con genes que aumentan la sensibilidad a moléculas mensajeras inflamatorias, lo que potencialmente las hace más vulnerables.

Pistas sobre los problemas cognitivos en la EM

Cuando el equipo se centró en pacientes con deterioro cognitivo medible, volvieron a observar una actividad más marcada de tipo núcleo en regiones de modo predeterminado y en áreas temporales relacionadas con la memoria. Estos cambios se correlacionaron con una expresión de línea de base más baja de dos genes en cerebros sanos. Uno, DNASE1, ayuda a descomponer el ADN sobrante durante la muerte celular y la limpieza; una actividad reducida podría dificultar la eliminación eficiente de material dañado y favorecer la inflamación persistente. El otro, CP, codifica la ceruloplasmina, un actor clave en el manejo del hierro. Una expresión típicamente más baja de este gen en ciertos núcleos podría limitar la acumulación local de hierro y, paradójicamente, ofrecer cierta protección frente al daño impulsado por el hierro; sin embargo, la red circundante sigue sobrecargándose a medida que progresa la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la capacidad de las regiones para gestionar desechos y metales puede influir en cómo participan en la reorganización cerebral.

Qué significa esto para las personas que viven con EM

El estudio concluye que la forma en que las redes cerebrales se reconectan en la EM no es aleatoria: está parcialmente moldeada por el patrón normal de actividad génica a lo largo de las distintas regiones. Las áreas naturalmente ricas en genes que apoyan la reparación, la producción de energía y la comunicación sangre–cerebro pueden mantener mejor su papel como núcleos, incluso a medida que se acumula el daño, mientras que las regiones afinadas para responder con fuerza a señales inflamatorias pueden perder conexiones y convertirse en eslabones débiles. Para las personas con EM, este trabajo aún no cambia los tratamientos, pero ofrece una hoja de ruta para encontrar dianas moleculares que podrían proteger núcleos vulnerables o aliviar la sobrecarga nociva de la red. A largo plazo, entender cómo interactúan genes y redes podría ayudar a explicar por qué algunos pacientes permanecen resilientes durante años mientras otros desarrollan discapacidad y problemas cognitivos antes, y podría orientar estrategias más personalizadas para mantener las autopistas de comunicación cerebral funcionando con fluidez.

Cita: Preziosa, P., Azzimonti, M., Storelli, L. et al. Spatial gene expression and functional network abnormalities in multiple sclerosis: exploring biological influence on brain functional reorganization. Transl Psychiatry 16, 137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03921-x

Palabras clave: esclerosis múltiple, redes cerebrales, expresión génica, resonancia magnética funcional, déficit cognitivo