El tratamiento con perampanel alivia el comportamiento similar a la depresión en ratones mediante la modulación de la expresión de GluN2B para mejorar la transmisión sináptica excitatoria

Por qué un fármaco contra las convulsiones podría ayudar contra la depresión

La mayoría de los antidepresivos tardan semanas en hacer efecto y no funcionan para todos. En años recientes, el anestésico ketamina demostró que dirigir la acción hacia un químico cerebral llamado glutamato puede mejorar el estado de ánimo en cuestión de horas, pero también puede provocar alucinaciones y dependencia. Este estudio plantea una pregunta relevante para pacientes y clínicos: ¿puede un fármaco antiepiléptico ya aprobado, el perampanel, aprovechar la misma vía de acción de efecto rápido para aliviar los síntomas similares a la depresión, pero sin los efectos secundarios problemáticos de la ketamina?

Estrés, circuitos cerebrales y un nuevo uso para un fármaco antiguo

Para explorar esto, los investigadores emplearon un modelo de depresión en ratones bien establecido llamado estrés crónico por derrota social. En este modelo, los ratones se enfrentan repetidamente a un oponente agresivo y muchos desarrollan conductas que se parecen a la depresión humana, como el retraimiento social y una mayor inmovilidad en pruebas sencillas de estrés. El equipo se centró en la corteza prefrontal medial (mPFC), una región cerebral que ayuda a regular el estado de ánimo y la toma de decisiones y que suele verse alterada en el trastorno depresivo mayor. El perampanel se prescribe normalmente para controlar las convulsiones bloqueando un tipo de receptor de glutamato llamado AMPA. Los científicos se preguntaron si, a una dosis baja, podría reequilibrar la señalización del glutamato en estos ratones estresados y mejorar rápidamente su conducta.

Cambios rápidos del ánimo ligados al reequilibrio de receptores

Cuando estaban estresados, a ratones susceptibles a la depresión se les administró una única inyección baja de perampanel y su comportamiento cambió con rapidez. En cuestión de horas, mostraron mayor disposición a interactuar socialmente y pasaron menos tiempo inmóviles en las pruebas de agua y suspensión, comportándose de forma similar a ratones no estresados. También se redujeron los signos de ansiedad, sin cambios en el movimiento general, lo que sugiere un beneficio genuino relacionado con el estado de ánimo. Al mismo tiempo, las mediciones en la mPFC mostraron que el perampanel revirtió el aumento inducido por el estrés en un componente específico del receptor de glutamato llamado GluN2B (parte del receptor NMDA), mientras aumentaba los niveles de otro componente, GluA1 (parte del receptor AMPA). En conjunto, estos cambios apuntaron a una señal excitatoria más eficiente en las conexiones entre células nerviosas, que los autores vinculan con el efecto antidepresivo rápido.

Efectos opuestos en cerebros sanos plantean una advertencia

De forma llamativa, cuando la misma dosis de perampanel se administró a ratones sanos, no estresados, el resultado fue el opuesto. Estos animales empezaron a mostrar conductas similares a la depresión y a la ansiedad: menos interacción social, mayor inmovilidad y más evitación de espacios abiertos. En su mPFC, tanto la señalización AMPA (GluA1) como la NMDA (incluyendo GluN2B) se vieron atenuadas, y registros eléctricos en cortes cerebrales confirmaron una señal excitatoria debilitada entre neuronas. Es importante señalar que el fármaco no provocó signos de adicción ni efectos similares a alucinaciones en estos ratones. Esto sugiere que el impacto del perampanel depende en gran medida del estado inicial del cerebro: en un sistema estresado y sobreestimulado por glutamato, restaura el equilibrio, pero en un sistema normal puede inclinarlo demasiado hacia la hipoactividad.

Indagando los interruptores moleculares

Para entender cómo la reducción de GluN2B podría aumentar GluA1 y mejorar la señalización en ratones estresados, el equipo utilizó un virus para disminuir selectivamente GluN2B en la mPFC. En animales estresados, esto por sí solo alivió la conducta similar a la depresión y elevó los niveles de GluA1, sin afectar el movimiento básico. Los investigadores atribuyeron esto a cambios en dos enzimas clave: PKCα, que puede estabilizar los receptores AMPA en la sinapsis, aumentó, mientras que NEDD4L, que etiqueta los receptores AMPA para su eliminación, disminuyó. La microscopía confirmó más receptores AMPA agrupados en sitios sinápticos junto a una proteína andamio llamada PSD-95. Los registros eléctricos mostraron que, tras el tratamiento con perampanel o la reducción de GluN2B, la frecuencia de pequeñas señales excitatorias entre neuronas volvió a acercarse a la normalidad, lo que indica una comunicación más fuerte a través de estos circuitos relacionados con el estado de ánimo.

Qué podría significar esto para las personas

En términos sencillos, este trabajo sugiere que el perampanel, un fármaco ya aprobado para la epilepsia, puede elevar con rapidez los síntomas similares a la depresión en ratones estresados al reducir una vía de glutamato sobreactivada y fortalecer sinapsis clave en la corteza prefrontal. El efecto dura al menos 12 horas y no parece conllevar los riesgos tipo ketamina de adicción o alucinaciones. Sin embargo, dado que la misma dosis puede inducir conductas similares a la depresión en ratones sanos, los autores subrayan que el perampanel debe usarse con precaución y probablemente solo en personas cuyos circuitos cerebrales ya estén perturbados, como pacientes con depresión o epilepsia asociada a depresión. Aunque se necesitan más estudios en humanos, estos hallazgos apuntan a un futuro en el que dirigir con precisión los receptores de glutamato podría ofrecer un alivio rápido y personalizado para la depresión difícil de tratar.

Cita: Liu, JM., Zhang, YL., Guo, F. et al. Treatment with perampanel alleviates depression-like behavior in mice via modulating GluN2B expression to improve excitatory synaptic transmission. Transl Psychiatry 16, 90 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03874-1

Palabras clave: glutamato, perampanel, depresión, transmisión sináptica, corteza prefrontal medial