El papel de la habénula en el trastorno depresivo mayor: hallazgos recientes de estudios preclínicos y humanos

Por qué importa un pequeño centro cerebral en la depresión

La depresión mayor suele explicarse como un “desajuste químico”, pero evidencia creciente apunta a algo más preciso: una diminuta estructura cerebral llamada habénula que ayuda a decidir cómo respondemos a recompensas y reveses. Esta revisión reúne investigaciones recientes en animales y en humanos que muestran cómo cambios sutiles en el cableado y la química de esta región pueden ayudar a explicar el ánimo bajo, la pérdida de placer, los problemas de sueño e incluso la resistencia al tratamiento, y cómo dirigir la habénula podría abrir nuevas vías terapéuticas.

Un pequeño cruce para la motivación y el estado de ánimo

La habénula se sitúa en lo profundo del cerebro y consta de dos partes principales: la habénula medial (HMb) y la habénula lateral (HLb). Aunque pequeña, recibe señales de áreas relacionadas con la emoción y la motivación y envía potentes salidas a centros del tronco encefálico que controlan neurotransmisores clave para el ánimo, como la dopamina y la serotonina. La HMb se comunica principalmente con el tronco encefálico a través de un relevo llamado núcleo interpeduncular, mientras que la HLb conecta de forma más directa con los sistemas de dopamina y serotonina. Por su posición estratégica, la habénula actúa como un cruce que ayuda al cerebro a sopesar qué es gratificante, qué es decepcionante y cuánto esfuerzo merece la pena.

Lo que revelan los estudios en animales sobre un cerebro estresado

En modelos de roedores que imitan rasgos centrales de la depresión —como estrés prolongado, derrota social o indefensión aprendida— ambas partes de la habénula muestran cambios moleculares llamativos. En la HMb, genes clave que sostienen la salud neuronal y un mensajero químico llamado acetilcolina están disminuidos, y reducir experimentalmente estas moléculas hace que los animales tengan menos capacidad para experimentar placer y sean más propensos a conductas similares a la “desesperanza”. En la HLb, el panorama es casi el opuesto: células de soporte llamadas astrocitos y ciertas proteínas señalizadoras se vuelven hiperactivas, empujando a las neuronas de la HLb hacia un patrón anormal de disparo en ráfaga. Esta hiperactividad reduce la liberación de dopamina y serotonina aguas abajo y produce de forma fiable conductas que se asemejan a síntomas humanos, como anhedonia (pérdida de placer), falta de motivación, alteración del sueño y mayor sensibilidad al estrés.

Pistas humanas: estructura, conexiones y huellas moleculares

Estudios postmortem de personas con trastorno depresivo mayor (TDM) muestran cambios similares: niveles reducidos de genes de la HMb implicados en la señalización saludable y modificaciones en moléculas de la HLb que regulan las respuestas al estrés y la producción de proteínas dentro de las células. A mayor escala, estudios de imagen y de tejido sugieren que el tamaño y el número de células de la habénula pueden diferir en la depresión, aunque no siempre en la misma dirección: algunos trabajos encuentran volúmenes más pequeños y neuronas escasas y atrofiadas, mientras que otros observan volúmenes mayores que se correlacionan con síntomas más graves. Investigaciones con neuroimagen también muestran que en el TDM la comunicación de la habénula con otras regiones está alterada: sus vínculos con áreas frontales que gestionan el pensamiento, la toma de decisiones y la autorreflexión, y con regiones implicadas en emoción, memoria y procesamiento sensorial, pueden ser inusualmente fuertes o débiles. Estas conexiones cambiantes pueden ayudar a explicar por qué los pensamientos negativos resultan persistentes, las recompensas parecen planas y el esfuerzo cotidiano resulta agotador.

Nuevas ideas terapéuticas: desde fármacos de acción rápida hasta estimulación cerebral

Dado que la HLb se vuelve hiperactiva en muchos modelos de depresión, los tratamientos que calmen esta actividad atraen atención. Un ejemplo es la ketamina, un antidepresivo de acción rápida. Los estudios sugieren que la ketamina puede “silenciar” las ráfagas en las neuronas de la HLb bloqueando un tipo específico de receptor de glutamato, y que este efecto puede estar influido por una vía de señalización que involucra las proteínas neuregulina 1 y ErbB4 en células inhibitorias especializadas. Otro enfoque experimental es la estimulación cerebral profunda (ECP): en personas con depresión grave y resistente al tratamiento, electrodos colocados cuidadosamente que modulan la actividad de la habénula han producido un alivio notable de los síntomas. Estudios en animales muestran que la ECP dirigida a la HLb puede normalizar sus patrones de disparo y restaurar una señalización de dopamina y serotonina más saludable, lo que respalda la idea de que esta región es un objetivo prometedor para futuras terapias.

Qué implica esto para entender y tratar la depresión

En conjunto, estos hallazgos replantean la depresión no solo como un vago desajuste químico, sino como un trastorno de un centro concreto de toma de decisiones que valora el castigo, la recompensa y el esfuerzo. Cuando la química, la estructura o las conexiones de la habénula se alteran, el cerebro puede volverse sesgado hacia esperar decepciones, sentir poco placer y luchar por escapar de bucles de pensamiento negativo. Al mapear estos cambios desde genes y células hasta circuitos cerebrales y comportamiento, los investigadores esperan desarrollar diagnósticos y tratamientos más precisos —que van desde nuevos dianas farmacológicas hasta una estimulación cerebral refinada— que aborden directamente la señalización defectuosa en esta estructura diminuta pero poderosa.

Cita: Lin, F., Casmey, K., Codeluppi-Arrowsmith, S.A. et al. The Habenula’s role in major depressive disorder: recent insights from preclinical and human studies. Transl Psychiatry 16, 77 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03867-0

Palabras clave: habénula, trastorno depresivo mayor, circuitos cerebrales, ketamina, estimulación cerebral profunda