Investigando los deterioros neuronales en los trastornos psicóticos mediante electroencefalografía y esferoides corticales

Escudriñando las raíces de las enfermedades mentales graves

La esquizofrenia y el trastorno bipolar pueden alterar drásticamente los pensamientos, las emociones y la vida diaria de las personas, pero las fallas biológicas que impulsan estas enfermedades aún se están descubriendo. Este estudio combina dos herramientas potentes —registros de la actividad cerebral en adultos vivos y pequeños “mini-cerebros” cultivados en laboratorio a partir de sus propias células— para explorar qué falla en las conexiones entre las neuronas y cómo esos problemas podrían comenzar muy temprano en la vida.

Cómo las ondas cerebrales revelan conexiones frágiles

Los investigadores primero registraron la actividad eléctrica desde el cuero cabelludo mediante electroencefalografía (EEG) en diez personas con esquizofrenia o trastorno bipolar y cinco voluntarios sanos. Se centraron en una respuesta llamada plasticidad tipo potenciación a largo plazo (LTP-like), que refleja qué tan bien el cerebro fortalece sus respuestas ante una estimulación visual repetida, un ingrediente básico del aprendizaje y la memoria. En el grupo de pacientes, esta plasticidad disminuyó más con el tiempo que en el grupo sano, lo que sugiere que sus circuitos cerebrales eran menos capaces de “ajustar” sus respuestas. Otra señal del EEG, la negatividad por desviación (mismatch negativity), que refleja la detección automática de pequeños cambios en los sonidos, no difirió entre estos pequeños grupos en este estudio, aunque estudios más grandes suelen encontrarla reducida en estos trastornos. En conjunto, estos registros sugieren que al menos algunas formas de adaptación sináptica están debilitadas en personas con enfermedades psicóticas.

Cultivar mini-cerebros a partir de células de la piel

Para profundizar, el equipo recurrió a esferoides corticales humanos, a menudo llamados mini-cerebros. Reprogramaron células de la piel de cada participante a células madre y luego las indujeron a desarrollarse en agregados tridimensionales de tejido cerebral que se asemejan a la corteza fetal. Estos esferoides contenían principalmente neuronas excitadoras que se comunican mediante el mensajero químico glutamato. Con electrodos de vidrio diminutos, los científicos midieron qué tan fácilmente estas células generaban señales eléctricas y transmitían corrientes a sus vecinas. Las neuronas de personas con trastorno bipolar necesitaban un estímulo más fuerte para disparar, lo que indica que eran menos excitable. En los esferoides de personas con esquizofrenia, la fuerza de las señales entrantes espontáneas fue menor, lo que sugiere cambios tempranos en cómo las neuronas se comunican dentro de la red.

Transporte de glutamato debilitado y centrales energéticas fatigadas

El equipo luego tiñó los mini-cerebros para detectar proteínas clave. Una, llamada VGLUT1, empaqueta glutamato en pequeñas vesículas que se liberan en las sinapsis. Tanto los esferoides derivados de esquizofrenia como los de bipolar mostraron menos células ricas en VGLUT1 en comparación con los controles, señalando un déficit compartido en la maquinaria que carga el glutamato para su liberación. Dado que enviar señales consume mucha energía, los investigadores también examinaron las pequeñas centrales energéticas de la célula —las mitocondrias— midiendo el consumo de oxígeno y la producción de ácido en cortes de los esferoides. Los mini-cerebros de pacientes bipolares, en especial aquellos que no responden bien al litio, tuvieron un consumo de oxígeno basal más bajo, un signo de menor actividad mitocondrial, mientras que los de personas con esquizofrenia mostraron medidas energéticas relativamente normales en esta muestra limitada.

Vinculando las señales cerebrales con la energía celular

Finalmente, los científicos preguntaron si las diferencias en las ondas cerebrales estaban relacionadas con las diferencias en los mini-cerebros obtenidos de las mismas personas. Entre los participantes, aquellos cuyos EEG mostraban una plasticidad tipo LTP más fuerte tendían a tener mini-cerebros con una respiración mitocondrial basal más alta, es decir, una producción de energía más activa. También hubo una indicación de que niveles más altos de VGLUT1 se asociaban con mejor plasticidad. Aunque estas tendencias no alcanzaron umbrales estrictos de significación estadística una vez controladas las comparaciones múltiples, apoyan la idea de que el buen fortalecimiento sináptico depende de una función mitocondrial robusta y de un manejo intacto del glutamato, y que estas relaciones pueden ya estar alteradas temprano en el desarrollo en personas que más tarde desarrollan psicosis.

Qué significa esto para comprender la psicosis

Para el público general, el mensaje de este trabajo es que enfermedades mentales graves como la esquizofrenia y el trastorno bipolar pueden compartir fallos comunes, que surgen tempranamente, en cómo las neuronas se señalan entre sí y alimentan su actividad. Los mini-cerebros sugieren que, mucho antes de que aparezcan los síntomas, algunas neuronas pueden liberar menos glutamato y funcionar con suministros energéticos menos eficientes, mientras que los registros EEG muestran que la capacidad del cerebro adulto para afinar sus respuestas está debilitada. Aunque el estudio es pequeño y el tejido cultivado aún se parece más a un cerebro en desarrollo que a uno maduro, combinar registros cerebrales en vivo con mini-cerebros personalizados ofrece una ventana prometedora a las raíces de la psicosis y podría, con el tiempo, orientar tratamientos más específicos dirigidos a restaurar la función sináptica y la energía celular.

Cita: Reis de Assis, D., Pentz, A.B., Requena Osete, J. et al. Investigating neural impairments in psychotic disorders using electroencephalography and cortical spheroids. Transl Psychiatry 16, 114 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03863-4

Palabras clave: esquizofrenia, trastorno bipolar, organoides cerebrales, plasticidad sináptica, mitocondrias