Metabolómica no dirigida basada en 1H NMR revela firmas bioquímicas circulantes distintas entre pacientes con esquizofrenia resistentes al tratamiento y no resistentes al tratamiento: un estudio piloto

Por qué la química sanguínea importa en la psicosis difícil de tratar

Muchas personas con esquizofrenia mejoran con los fármacos estándar, pero aproximadamente una de cada tres sigue padeciendo alucinaciones, delirios y problemas de pensamiento a pesar de haber probado varios medicamentos. Este estudio explora si análisis sanguíneos sencillos pueden revelar diferencias químicas ocultas entre pacientes que responden al tratamiento y los que no, lo que podría abrir la puerta a una atención más personalizada y a nuevas terapias.

Dos grupos con el mismo diagnóstico, pero resultados distintos

Los investigadores se centraron en 26 adultos diagnosticados con esquizofrenia y los dividieron en dos grupos iguales. Un grupo respondió a los antipsicóticos habituales, mientras que el otro presentaba esquizofrenia “resistente al tratamiento”, es decir, sus síntomas persistieron a pesar de al menos dos intentos adecuados de tratamiento farmacológico y ahora requerían clozapina, el antipsicótico de última línea. Al comparar estos dos conjuntos de pacientes, el equipo intentó ir más allá de los síntomas y las imágenes cerebrales y buscar pistas en los compuestos circulantes presentes en la sangre.

Leyendo las huellas químicas del cuerpo

Para ello, los científicos emplearon una técnica llamada metabolómica por resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR), que puede medir decenas de pequeñas moléculas en una muestra de sangre a la vez. Identificaron 44 metabolitos distintos en el suero de cada persona y luego usaron estadísticas avanzadas para ver si los patrones globales diferían entre los dos grupos. Los mapas químicos resultantes separaron claramente a los pacientes resistentes al tratamiento de los no resistentes, lo que sugiere que el metabolismo general de ambos grupos es mensurablemente distinto, pese a compartir el mismo diagnóstico psiquiátrico amplio.

Aminoácidos, señales cerebrales y membranas celulares

Entre las muchas moléculas examinadas, varios aminoácidos destacaron. Los niveles de serina y prolina fueron más bajos, mientras que la glicina, la glutamina y algunos metabolitos relacionados con la energía y los lípidos, como el formiato, la betaína y el ácido láctico, tendieron a ser más altos en los pacientes resistentes al tratamiento. Un análisis posterior de vías metabólicas indicó que estos cambios afectan rutas biológicas clave: el sistema serina–glicina que alimenta los receptores de glutamato tipo NMDA (importantes para el aprendizaje y la memoria), y vías lipídicas implicadas en la construcción y el mantenimiento de las membranas celulares. En particular, las alteraciones en la serina apuntaron a trastornos en el metabolismo de esfingolípidos y fosfatidiletanolamina, dos familias lipídicas que influyen en cómo las células cerebrales se comunican y responden a la inflamación.

Vinculando moléculas sanguíneas con el pensamiento y los síntomas

Dado que la serina y la glicina influyen directamente en los receptores NMDA del cerebro, el equipo realizó una medida más dirigida utilizando cromatografía líquida de alta resolución para distinguir las dos formas especulares de la serina, llamadas L-serina y D-serina. Los niveles generales de estos aminoácidos no difirieron estadísticamente entre los grupos una vez considerada la edad. Sin embargo, al examinar el comportamiento y la cognición emergió un cuadro más matizado. En los 26 pacientes, niveles más altos de D-serina se asociaron con mejores capacidades ejecutivas —habilidades como planificar, pensar con flexibilidad y resolver problemas—. En el subgrupo resistente al tratamiento, una mayor proporción de D-serina respecto a la serina total se relacionó con un mejor rendimiento ejecutivo, y niveles más elevados de glicina se asociaron con menos síntomas de “desorganización”, como lenguaje confuso y conducta caótica. Estas relaciones no se observaron en los pacientes que respondieron bien al tratamiento estándar.

Qué podría significar esto para la atención futura

Aunque este estudio piloto es pequeño y no puede demostrar causalidad, muestra que la esquizofrenia resistente al tratamiento presenta una firma metabólica sanguínea distinta y destaca las vías de la serina y la glicina como posibles nodos donde el metabolismo sistémico, la función del receptor NMDA y la cognición confluyen. Para un lector general, esto significa que, en la esquizofrenia difícil de tratar, el problema puede no residir únicamente en la dopamina —un blanco clásico de los fármacos—, sino también en circuitos químicos más amplios que afectan cómo las células cerebrales usan la energía, construyen membranas y ajustan receptores críticos de señalización. Si se confirma en muestras más grandes, marcadores en sangre relacionados con la serina podrían ayudar en el futuro a identificar antes a pacientes en riesgo y guiar el desarrollo de terapias que modulen estas vías metabólicas para mejorar tanto los síntomas como las funciones cognitivas.

Cita: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted ¹H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

Palabras clave: esquizofrenia, esquizofrenia resistente al tratamiento, metabolómica, vía de serina y glicina, receptor NMDA