Hiperandrogenización perinatal y activación inmune en roedores modelan subtipos de autismo

Cómo el embarazo moldea el cerebro en desarrollo

¿Por qué algunos niños desarrollan autismo y otros no, incluso cuando comparten genes y entornos? Este estudio utiliza ratones para explorar dos condiciones vinculadas a una mayor probabilidad de autismo en personas: un aumento de hormonas de tipo masculino durante el embarazo y reacciones inmunitarias intensas en la madre. Seguimiento desde el final del embarazo hasta la juventud muestra que estas dos influencias pueden conducir por separado a rasgos similares al autismo, pero con patrones distintos de comportamiento social, estructura cerebral y cambios inmunitarios.

Dos riesgos distintos del embarazo bajo la lupa

El equipo se centró en dos factores de riesgo presentes en el mundo real. Primero, modelaron una exposición alta a andrógenos, similar a lo que puede ocurrir en mujeres con síndrome de ovario poliquístico, una condición asociada a un aumento de testosterona. Segundo, modelaron la activación inmune materna, que imita una fuerte respuesta inmune a una infección durante el embarazo. A las hembras gestantes se les administró testosterona adicional, un compuesto que estimula el sistema inmune, ambos, o ninguno. Los investigadores siguieron entonces los “llantos” tempranos de las crías, el comportamiento social juvenil, las conductas repetitivas y la anatomía cerebral, examinando además las placentas, los cerebros fetales y neonatales y las moléculas relacionadas con el estrés y el crecimiento.

Diferentes vías hacia comportamientos tipo autismo

Ambos modelos produjeron rasgos similares al autismo, pero no de la misma manera. Las crías expuestas al exceso de andrógenos mostraron cambios particularmente marcados en la comunicación social. De recién nacidos emitieron menos y más cortas llamadas ultrasónicas —los sonidos de alta frecuencia que usan las crías de ratón para captar la atención de la madre— aunque las llamadas tenían una frecuencia más alta de lo normal. En la etapa juvenil, estos ratones vocalizaban menos al encontrarse con otros ratones y eran menos propensos a pasar tiempo con una pareja social. Curiosamente, cuando se les ofrecía elegir entre un ratón familiar y uno nuevo, se sentían más atraídos por el nuevo, lo que sugiere que su impulso básico de exploración social estaba alterado más que simplemente disminuido. En contraste, la descendencia de madres con activación inmune mostró cambios sociales más leves pero un claro aumento de conductas repetitivas: enterraban más canicas en una prueba estándar que captura el comportamiento repetitivo, similar a una excavación compulsiva.

Dentro del cerebro y el sistema inmune cambiantes

Las exploraciones cerebrales revelaron que los machos expuestos a andrógenos tenían cerebros en general más pequeños —aproximadamente un 4 % menos de volumen— pero ciertas regiones clave implicadas en la motivación y el comportamiento social, como el núcleo accumbens y una zona cercana relacionada con el estrés y la emoción llamada núcleo de la estría terminal, estaban relativamente agrandadas. Por el contrario, la activación inmune materna no afectó el tamaño cerebral global pero aumentó selectivamente partes de la corteza, incluido el área cingulada, a menudo vinculada a conductas repetitivas en personas con autismo. A nivel celular, los juveniles expuestos a andrógenos mostraron signos de neuroinflamación persistente: las células inmunitarias del hipocampo, llamadas microglía, parecían más activadas y menos ramificadas, un estado que puede influir en cómo se podan y refinan los circuitos neuronales. Los dos modelos también produjeron firmas distintas en moléculas inmunes de la placenta y el cerebro neonatal, y cambios opuestos en dos proteínas cerebrales importantes: BDNF, que apoya el crecimiento neuronal, y el receptor de dopamina D2, que ayuda a regular la motivación y la recompensa.

Pistas sobre subtipos de autismo y diferencias sexuales

Cuando se consideran conjuntamente los hallazgos conductuales y biológicos, los dos modelos en ratones parecen reflejar distintos subtipos de autismo observados en personas. La exposición a andrógenos alteró principalmente la comunicación social, con relativamente poco impacto en las conductas repetitivas —similar a individuos cuyas dificultades sociales predominan sobre las tendencias repetitivas. La activación inmune materna produjo el patrón opuesto, con conductas repetitivas más marcadas y cambios sociales más sutiles. Dado que los fetos masculinos experimentan de forma natural niveles de andrógenos más altos que las hembras, el estudio respalda la idea de que incluso aumentos moderados de estas hormonas —o de cómo el cerebro responde a ellas— podrían contribuir a las tasas más altas de autismo en niños, especialmente para el subtipo dominado por desafíos en la comunicación social.

Qué significa esto para entender el autismo

Para quienes no son científicos, el mensaje clave es que “autismo” no es una única vía ni un único patrón cerebral. En estos ratones, las hormonas de tipo masculino extra y las fuertes respuestas inmunes maternas empujaron el desarrollo hacia resultados tipo autismo, pero por rutas biológicas distintas y con perfiles conductuales distintos. Esto ayuda a explicar por qué las personas con autismo pueden diferir tanto entre sí. También sugiere que futuros tratamientos o estrategias de prevención podrían necesitar adaptarse a las causas subyacentes —ya sean más relacionadas con hormonas, con el sistema inmune o una mezcla de ambas— en lugar de asumir que todo el autismo comparte la misma biología.

Cita: Burke, F.F., Randell, A.M., Sparkes, K.M. et al. Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism. Transl Psychiatry 16, 97 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0

Palabras clave: subtipos de autismo, hormonas prenatales, activación inmune materna, neurodesarrollo, modelos en roedores