Identifizierung und Charakterisierung von MARCO-exprimierenden tumorassoziierten Makrophagen beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit pan-krebsrelevanz

Warum körpereigene Abwehrzellen dem Pankreaskrebs helfen können

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zählt zu den tödlichsten Krebsarten, zum Teil weil es sich hinter einem starken Schutzschild verbirgt, das aus körpereigenen Zellen aufgebaut ist. Diese Studie untersucht eine bestimmte Art von Immunzellen in Pankreastumoren, die statt den Krebs zu bekämpfen offenbar dessen Wachstum und Therapieresistenz fördern. Das Verstehen und Entwaffnen dieser Zellen könnte einen neuen Weg eröffnen, Immuntherapien für Patientinnen und Patienten wirksam zu machen, die bisher nur wenige Optionen haben.

Ein tödlicher Krebs mit feindlicher Nachbarschaft

Pankreastumoren sind bekannt dafür, ein zähes, narbenartiges Gewebe zu bilden, das voller Immunzellen ist, die theoretisch den Krebs angreifen sollten. Dennoch sprechen die meisten Patientinnen und Patienten schlecht auf moderne Immuntherapien an. Die Forschenden konzentrierten sich auf tumorassoziierte Makrophagen – die «großen Fresser» des Immunsystems, die normalerweise Schutt und Krankheitserreger entfernen. Bei Pankreaskrebs sind diese Makrophagen zahlreich, doch ihre genauen Rollen und Identitäten blieben unklar. Mit Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die die Aktivität tausender Gene in einzelnen Zellen erfasst, kartierte das Team die verschiedenen Makrophagen-Typen in Primärtumoren, Metastasen und dem angrenzenden, nicht krebsartigen Gewebe.

Ein problematischer Makrophagen-Subtyp tritt hervor

Die Analyse enthüllte einen distinkten Makrophagen-Subtyp mit starker Expression eines Oberflächenproteins namens MARCO. Diese MARCO-positiven Zellen waren im gesunden oder angrenzenden Gewebe selten, aber in primären und metastatischen Pankreastumoren sowie in bereits chemotherapeutisch behandelten Tumoren deutlich vermehrt. Genaktivitätsmuster zeigten, dass MARCO-positive Makrophagen eher auf Wundheilung, Gewebeumbau und Blutgefäßbildung ausgerichtet waren als auf Angriff und viele Kennzeichen eines immunsuppressiven, tumorfördernden Zustands trugen. Patientinnen und Patienten mit Tumoren mit hohem MARCO-Spiegel hatten tendenziell weniger krebsbekämpfende CD8-T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK), mehr regulatorische T‑Zellen, die Immunreaktionen dämpfen, und eine schlechtere Gesamtüberlebensrate.

Wie Tumoren Makrophagen auf ihre Seite ziehen

Um zu verstehen, wie diese schädlichen Makrophagen entstehen, züchteten die Forschenden menschliche und Maus-Makrophagen gemeinsam mit Pankreaskrebszellen im Labor. Die Krebszellen trieben die Makrophagen dazu, MARCO hochzuregulieren und ein „M2-ähnliches“ Profil anzunehmen – ein bekannter, heilungsorientierter Zustand, der normalerweise Entzündungen beruhigt. Diese umprogrammierten Zellen zeigten Oberflächenmarker und Gen-Signaturen, die mit der Unterstützung von Tumorwachstum statt dessen Bekämpfung verbunden sind. Weitere rechnerische Analysen der Zell-zu-Zell-Kommunikation wiesen auf VEGF hin, einen Wachstumsfaktor, der bereits dafür bekannt ist, Tumoren beim Aufbau von Blutgefäßen zu helfen, als zentrales Signal. Wurden Makrophagen in vitro VEGF ausgesetzt, stieg die MARCO-Expression, was nahelegt, dass Pankreastumoren VEGF nicht nur zur Gefäßbildung nutzen, sondern auch, um eintreffende Makrophagen in loyale Verbündete zu verwandeln.

MARCO auszuschalten verschiebt das Gleichgewicht zurück zum Angriff

Das Team untersuchte dann, was passiert, wenn MARCO entfernt wird. In genetisch veränderten Mäusen ohne Marco-Gen wuchsen Pankreastumoren langsamer und wogen weniger als in normalen Mäusen. Tumoren in MARCO-defizienten Tieren beherbergten mehr aktive NK-Zellen und zeigten Anzeichen einer energetisierteren Immunmikroumgebung. Makrophagen dieser Mäuse produzierten mehr entzündungsfördernde, tumorkämpfende Moleküle und weniger Gene, die mit dem unterdrückenden, wundheilungsbezogenen Programm verknüpft sind. In menschlichen Tumorproben zeigten Abschnitte, die reich an MARCO-positiven Makrophagen waren, durchweg weniger NK- und CD8-T-Zellen, mehr regulatorische T‑Zellen und höhere Werte von Ki‑67, einem Marker für rasches Tumorzellwachstum, was die Idee stützt, dass MARCO-markierte Makrophagen dem Tumor einen sicheren Zufluchtsort schaffen.

Über die Bauchspeicheldrüse hinaus: Eine gemeinsame Schwachstelle vieler Krebsarten

Schließlich erweiterten die Forschenden ihren Blick und bezogen Einzelzell-Daten aus 17 verschiedenen Krebsarten ein. In 11 davon – darunter Hautmelanom, Magen-, Kolon-, Lungen-, Gehirn- und Nierenkrebs – exprimierten tumorassoziierte Makrophagen mehr MARCO als ihre Gegenstücke im nicht-krebsartigen Gewebe. In diesen Tumoren zeigten MARCO-positive Makrophagen wiederholt Genprogramme, die mit Invasion, verändertem Stoffwechsel und Gefäßbildung verknüpft sind, was nahelegt, dass dieser schädliche Makrophagen-Zustand eine verbreitete Strategie ist, die Tumoren zur Prosperität nutzen. Das erhöht die Aussicht, dass Wirkstoffe oder Antikörper, die MARCO blockieren, einen Nutzen weit über den Pankreaskrebs hinaus haben könnten.

Was das für Patientinnen und Patienten bedeutet

Für Laien ist die Botschaft, dass einige der Immunzellen in einem aggressiven Tumor keine gescheiterten Kämpfer sind, sondern aktive Mithelfer. Diese Arbeit identifiziert MARCO als ein einfaches Erkennungszeichen auf der Oberfläche dieser Mithelferzellen. Da MARCO außen auf Makrophagen liegt, könnte es wie andere moderne Krebsmedikamente mit Antikörpern gezielt werden. In Tiermodellen führten das Entfernen von MARCO zu kleineren Tumoren und ermöglichten mehr krebsbekämpfenden Zellen das Eindringen in den Tumor. Zusammengenommen deuten diese Befunde darauf hin, dass Therapien, die auf das Blockieren oder das Umprogrammieren MARCO-positiver Makrophagen abzielen, helfen könnten, Pankreastumoren „offenzulegen“ und bestehende Immuntherapien wirksamer zu machen; sie könnten zudem vielversprechend für mehrere andere schwer behandelbare Krebsarten sein.

Zitation: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

Schlüsselwörter: Pankreaskrebs, tumormikroumgebung, Makrophagen, Immuntherapie, MARCO