Auswirkungen von Testosteron auf die Genexpression bei Männern und Frauen in 40 menschlichen Geweben

Warum Hormonunterschiede für die Gesundheit wichtig sind

Männer und Frauen haben oft unterschiedliche Risiken für Erkrankungen wie Diabetes, Herzkrankheiten und Alzheimer, und Ärztinnen und Ärzte wissen, dass das Sexualhormon Testosteron eine Rolle spielt. Wie genau Testosteron diese Risiken auf Ebene unserer Gene beeinflusst, war jedoch bislang unklar. Diese Studie blickt in menschliche Gewebe und stellt eine einfache, aber weitreichende Frage: Wie steht Testosteron mit der Genaktivität bei Männern und Frauen in Beziehung, und könnten diese Unterschiede helfen zu erklären, warum dasselbe Hormon bei den Geschlechtern gegensätzliche Gesundheitseffekte haben kann?

Hormonwirkungen betrachten, ohne Blut zu entnehmen

Anstatt Testosteron direkt bei Tausenden neuer Freiwilliger zu messen, kombinierten die Forschenden zwei leistungsfähige öffentliche Ressourcen. Große genetische Studien im UK Biobank haben bereits kartiert, welche DNA-Varianten mit höheren oder niedrigeren Testosteronwerten bei Männern bzw. Frauen verbunden sind. Das Genotype–Tissue Expression (GTEx)-Projekt hat detaillierte Profile der Genaktivität aus Dutzenden postmortem gespendeter Gewebe gesammelt. Indem das Team die DNA-basierten „polygenen Scores“ aus dem UK Biobank nutzte, konnte es für jeden GTEx-Spender das wahrscheinliche Testosteronlevel schätzen, getrennt für das Gesamttestosteron und für den Teil, der im Blut lockerer gebunden und als biologisch aktiver angesehen wird. Anschließend prüften sie, wie gut die Muster der Genaktivität in jedem Gewebe mit diesen genetisch vorhergesagten Hormonwerten innerhalb von Männern und innerhalb von Frauen korrelierten.

Hormon-Signale im ganzen Körper überprüfen

Für jedes der 40 in beiden Geschlechtern vorhandenen Gewebe — von Gehirn und Muskulatur bis zu Fett, Blutgefäßen, Haut und inneren Organen — schätzten die Autorinnen und Autoren, wie viel der Variation des vorhergesagten Testosterons durch das gemeinsame Wirken aller Gene „erklärbar“ war. Sie fanden, dass die Stärke dieser Verbindung stark zwischen Geweben und zwischen Männern und Frauen schwankte. Bei Frauen erfasste die Genaktivität in der Brustdrüse, im tiefen Bauchfett, in Teilen der Speiseröhre und in der Haut einen relativ großen Anteil der Variation des Gesamttestosterons, obwohl diese Schätzungen nach Korrektur für zahlreiche Vergleiche keine strikte statistische Signifikanz erreichten. Bei Männern zeigten Hirnregionen wie der anteriore cinguläre Kortex und das Putamen einige der höheren Werte, jedoch ebenfalls mit großer Unsicherheit. Für die bioverfügbare Fraktion des Testosterons zeigte kein Gewebe in einem der Geschlechter eine deutlich stärkere Verbindung als die anderen.

Auf einzelne Gene zoomen

Über die Gesamtmuster hinaus suchten die Forschenden nach einzelnen Genen, deren Aktivität mit vorhergesagten Testosteronwerten zunahm oder abnahm. Mit einem statistischen Ansatz, der falsch-positive Ergebnisse reduziert, indem er versteckte Störfaktoren berücksichtigt, testeten sie mehr als 20.000 Gentranskripte pro Gewebe. Nur vier Transkripte erreichten die sehr strenge Schwelle, die nötig ist, um als stark assoziiert zu gelten — und alle traten bei Frauen, nicht bei Männern, auf. Dazu gehörten NUPR1L und PSPHP1, die am deutlichsten mit Testosteron in der Wand der Arteria tibialis und in der Skelettmuskulatur verbunden waren, sowie RP11-208G20.3 in Arterien und Pankreas und PTPRD im Pankreas. In jedem Fall ging höher vorhergesagtes Gesamttestosteron bei Frauen mit geringerer Aktivität dieser Gene einher. Kein einzelnes Gen zeigte ein vergleichbares Signal für die Messung des bioverfügbaren Hormons oder in irgendeinem männlichen Gewebe.

Hinweise aus biologischen Signalwegen

Obwohl nur eine Handvoll Gene die strengste Grenze überschritt, zeigten viele weitere schwächere, aber dennoch aufschlussreiche Zusammenhänge mit Testosteron in spezifischen Geweben. Wenn diese Gene gruppiert und auf gemeinsame Funktionen getestet wurden, traten einige Themen hervor. Bei Frauen waren Gene, die mit vorhergesagtem Testosteron verknüpft waren, angereichert für immunbezogene Prozesse und für Signalwege, die an der Nervenzellkommunikation beteiligt sind. Bei Männern deuteten die Gene hingegen eher auf zelluläre Aktivitäten wie energiebezogene Enzymfunktionen und Stressantworten sowie auf bestimmte immunologische Signalwege hin. Diese Hinweise legen nahe, dass der Einfluss von Testosteron auf die Gesundheit durch unterschiedliche biologische „Verschaltungen“ in männlichen und weiblichen Körpern verlaufen kann, auch wenn dasselbe Hormon beteiligt ist.

Was das für das Verständnis von Geschlechtsunterschieden bedeutet

Für eine sachliche Leserschaft ist die wichtigste Erkenntnis, dass Testosteron nicht einheitlich im ganzen Körper — oder zwischen den Geschlechtern — wirkt. In dieser groß angelegten Analyse zeigten Genaktivitätsmuster in mehreren weiblichen Geweben, insbesondere in Brust und Fettgewebe, stärkere Verknüpfungen mit genetisch vorhergesagtem Testosteron als in männlichen Geweben. Eine kleine Gruppe von Genen in Arterien-, Muskel- und Pankreasgeweben von Frauen hob sich als besonders sensitiv gegenüber Gesamttestosteron hervor, während in Männern keine gleich starken Signale auftraten. Zugleich waren die meisten Zusammenhänge mäßig, und viele überstanden nicht die konservativsten statistischen Prüfungen, was daran erinnert, dass die verfügbaren Datensätze für so komplexe Fragestellungen noch relativ klein sind. Insgesamt liefert die Studie frühe molekulare Hinweise darauf, wie dasselbe Hormon zu unterschiedlichen Krankheitsmustern bei Männern und Frauen beitragen kann, und unterstreicht die Notwendigkeit größerer, vielfältigerer Studien mit direkten Hormonmessungen, um den geschlechtsspezifischen genetischen Fußabdruck von Testosteron vollständig zu kartieren.

Zitation: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Schlüsselwörter: Testosteron, Geschlechtsunterschiede, Genexpression, menschliche Gewebe, polygenetische Scores