IL-18 fördert Pankreasfibrose durch Freisetzung von IL-4 aus pankreatischen Sternzellen und induziert die M2-Polarisation von Makrophagen

Warum Narbenbildung in der Bauchspeicheldrüse wichtig ist

Chronische Pankreatitis ist eine lang andauernde Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die dieses lebenswichtige Organ allmählich zerstört und häufig starke Schmerzen, Verdauungsstörungen sowie ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs verursacht. Ein zentrales Merkmal der Erkrankung ist die Fibrose—Narbengewebe, das gesunde Pankreaszellen ersetzt. Diese Studie stellt eine einfache, aber entscheidende Frage: Welche Signale innerhalb der Bauchspeicheldrüse wandeln anhaltende Entzündung in dauerhafte Narbenbildung um, und könnte das Blockieren dieser Signale den Schaden verlangsamen oder stoppen?

Ein problematisches Alarmsignal

Die Forschenden konzentrierten sich auf ein Molekül namens Interleukin-18 (IL-18), das Teil des immunologischen „Alarmsystems“ des Körpers ist. IL-18 ist dafür bekannt, bei Entzündungen anzusteigen und wurde mit Narbenbildung im Herz, in den Nieren und der Leber in Verbindung gebracht. Anhand von Gewebeproben von Personen mit chronischer Pankreatitis und mithilfe von Mausmodellen der Erkrankung stellte das Team fest, dass die IL-18-Spiegel in erkrankten Pankrease deutlich höher waren als in gesunden. Wichtig: Je mehr IL-18 im Pankreas eines Patienten nachweisbar war, desto ausgeprägter war die Fibrose. Als wesentliche Quelle dieses IL-18 identifizierten sie verletzte Azinuszellen—die normalen, Verdauungsenzyme produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse—die IL-18 freisetzen, wenn sie geschädigt sind.

Die Stützzellen, die zu Narbenbildnern werden

Das Narbengewebe bei chronischer Pankreatitis wird hauptsächlich von pankreatischen Sternzellen (stellate cells) produziert, einer Art Stützzelle, die normalerweise ruhend ist, aber in einen aktiven, narbenbildenden Zustand wechseln kann. Die Studie zeigte, dass diese Sternzellen den Rezeptor für IL-18 tragen und somit dieses Alarmsignal direkt wahrnehmen können. In Mäusen, denen dieser Rezeptor fehlte, führte wiederholte Verletzung zu deutlich weniger Pankreasnarben, geringerer Aktivierung der Sternzellen und einem veränderten Muster der Immunzellinfiltration. Das deutet darauf hin, dass IL-18 nicht nur ein bloßer Entzündungsmarker ist, sondern ein Treiber, der Sternzellen und das umliegende Gewebe in Richtung Fibrose drängt.

Wie Immunzellen in einen narbenfördernden Modus gedrängt werden

Ein weiterer wichtiger Akteur bei der chronischen Pankreatitis ist der Makrophage, eine Immunzelle, die unterschiedliche „Persönlichkeiten“ annehmen kann. In einem Zustand (oft M1 genannt) sind Makrophagen aggressive Verteidiger; in einem anderen (M2) richten sie sich auf Gewebeumbau aus und können leider die Narbenbildung fördern. Die Forschenden fanden, dass Mäuse ohne IL-18-Rezeptor weniger M2-typische Makrophagen im Pankreas hatten. Überraschenderweise bewirkte IL-18 allein in Zellkulturen keine direkte Umwandlung von Makrophagen in den M2-Typ. Stattdessen wirkte IL-18 auf Sternzellen und veranlasste diese, ein anderes Signalmolekül freizusetzen: Interleukin-4 (IL-4). IL-4 ist bekannt dafür, Makrophagen in den M2-, pro-fibrotischen Zustand zu lenken. Wurden Makrophagen mit dem Medium von IL-18-behandelten Sternzellen konfrontiert, schwenkten sie stark in das M2-Muster—doch dieser Effekt verschwand weitgehend, wenn IL-4 blockiert wurde.

Eine Kettenreaktion, die die Narbenbildung verschlimmert

Setzt man diese Befunde zusammen, schlagen die Forschenden eine Kettenreaktion im erkrankten Pankreas vor. Zuerst werden Azinuszellen verletzt und setzen IL-18 frei. Anschließend aktiviert IL-18 über seinen Rezeptor benachbarte Sternzellen. Als Antwort sezernieren die Sternzellen IL-4, das dann die Makrophagen anweist, den M2-, narbenfördernden Zustand einzunehmen. Diese M2-Makrophagen stimulieren wiederum die Sternzellen weiter und helfen, Kollagen und andere Bestandteile des Narbengewebes abzulegen, wodurch die Fibrose vertieft wird. In Mausexperimenten verschärfte zusätzliche Verabreichung von IL-18 bei chronischer Pankreatitis die Erkrankung und die Narbenbildung, während die Blockade von IL-4 diese schädlichen Effekte abschwächte.

Was das für künftige Therapien bedeutet

Für Nichtfachleute ist die Kernbotschaft, dass die Narbenbildung bei chronischer Pankreatitis nicht zufällig ist; sie wird durch eine spezifische Kommunikation zwischen geschädigten Pankreaszellen, Sternzellen und Immunzellen gesteuert. IL-18 steht nahe an der Spitze dieser Kommunikationskette, und IL-4 wirkt als wichtiger Mittelsmann. Durch das Eingreifen in IL-18, dessen Rezeptor auf Sternzellen oder in die IL-4-Signalübermittlung zu Makrophagen könnten künftige Therapien die Anhäufung von Narbengewebe bei chronischer Pankreatitis verringern oder verlangsamen, möglicherweise die Pankreasfunktion erhalten und die Lebensqualität der Patienten verbessern.

Zitation: Tu, G., Peng, C., Xie, S. et al. IL-18 promotes pancreatic fibrosis via release of IL-4 from pancreatic stellate cells and induces macrophage M2 polarization. Sci Rep 16, 7540 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38168-5

Schlüsselwörter: chronische Pankreatitis, Pankreasfibrose, IL-18, IL-4, Makrophagenpolarisation