Ein quantitativer DOPA-Decarboxylase-Biomarker zur Diagnose von Lewy-Körper-Erkrankungen

Warum bessere Hirndiagnosen wichtig sind

Die Lewy-Körper-Demenz und der Morbus Parkinson können besonders in frühen Stadien sehr ähnlich aussehen wie Alzheimer oder normale Alterungsprozesse. Eine falsche Diagnose kann jedoch zu gefährlichen Behandlungen und verpassten Gelegenheiten führen, die Versorgung zu planen oder an klinischen Studien teilzunehmen. Diese Studie stellt einen vielversprechenden Labortest vor, der auf einem Molekül namens DOPA-Decarboxylase (DDC) basiert, das in der das Gehirn und Rückenmark umgebenden Flüssigkeit vorkommt. Die Arbeit legt nahe, dass diese einfache Messung im Liquor Ärzten helfen könnte, Lewy-Körper-Erkrankungen von Alzheimer und gesundem Altern mit deutlich größerer Sicherheit zu unterscheiden.

Eine verborgene Signatur in der Gehirnflüssigkeit

Lewy-Körper-Erkrankungen, zu denen Lewy-Körper-Demenz und Morbus Parkinson gehören, werden durch Ablagerungen eines Proteins namens Alpha‑Synuclein angetrieben, die Nervenzellen schädigen, insbesondere solche, die den Botenstoff Dopamin verwenden. DDC ist ein Enzym, das bei der Herstellung von Dopamin und Serotonin hilft. Frühere großangelegte Proteinstudien deuteten darauf hin, dass DDC-Spiegel im klaren Liquor cerebrospinalis (CSF) bei Menschen mit Lewy-Körper-Erkrankungen oft erhöht sind, doch beruhten diese Befunde auf forschungsorientierten Methoden, die nicht für Routinelabors geeignet waren. Die Autor:innen machten sich daran, präzise, skalierbare Tests zu entwickeln, die die tatsächliche Konzentration von DDC im Liquor und Blut messen können, und zu prüfen, wie gut diese Messwerte mit Diagnose, Symptomen, Hirnbildgebung und bei einigen Patient:innen mit postmortalen Befunden übereinstimmen.

Entwicklung eines verlässlichen Tests

Das Team entwickelte zwei hochempfindliche DDC-Immunassays – einen auf einer Plattform namens Ella und einen weiteren auf einem System namens Simoa. Beide nutzen Antikörperpaare, um DDC-Moleküle zu erfassen und ein messbares Signal zu erzeugen, und wurden sorgfältig auf Genauigkeit, Konsistenz und Stabilität unter verschiedenen Lager- und Handhabungsbedingungen validiert. Die Assays konnten DDC in jeder getesteten Liquorprobe nachweisen, und die Ergebnisse der beiden Plattformen sowie eines früheren Proximity-Extension-Assays stimmten eng überein. Eine Variante des Simoa-Assays wurde zudem für Plasma und Serum eingestellt, obwohl der Schwerpunkt der Studie weiterhin auf dem Liquor lag, der Änderungen im Gehirn direkter widerspiegelt.

Klare Trennung zwischen den Erkrankungen

Mithilfe dieser Instrumente bestimmten die Forschenden den Liquor-DDC bei mehr als 700 Personen aus sechs unabhängigen Kohorten verschiedener Länder. In jeder Kohorte wiesen Personen mit Lewy-Körper-Demenz oder Morbus Parkinson deutlich höhere DDC-Spiegel im Liquor auf – bis zu etwa zweieinhalb Mal so hoch wie bei gesunden Kontrollen und klar höher als bei Alzheimer. Kombinierte man DDC mit Alter und Geschlecht in standardisierten Diagnosemodellen, so unterschied der Test Lewy-Körper-Erkrankungen von gesunden Kontrollen mit Flächen unter der Kurve nahe oder über 0,9, was auf eine exzellente Genauigkeit hinweist. Er trennte sie auch zuverlässig von Alzheimer, einschließlich in einer Gruppe von Patient:innen, deren Diagnose entweder durch einen hochspezifischen Alpha‑Synuclein-„Seed“-Test oder durch postmortale Hirnuntersuchung bestätigt worden war. Im Gegensatz dazu unterschieden sich die DDC-Spiegel im Blut nicht verlässlich zwischen den Diagnosegruppen und wurden stark von dopaminergen Medikamenten beeinflusst, wodurch Blut als diagnostisches Matrix weniger geeignet erscheint.

Verknüpfung des Tests mit Symptomen und Hirnveränderungen

Über die Diagnostik hinaus untersuchte das Team, was höhere Liquor-DDC-Spiegel im Gehirn widerspiegeln könnten. Innerhalb der Lewy-Körper- und Parkinson-Gruppen war ein erhöhter DDC-Spiegel mit dem Vorhandensein – aber nicht der Schwere – motorischer Symptome und mit visuellen Halluzinationen verknüpft, zwei typischen Merkmalen der Lewy-Körper-Demenz. DDC-Spiegel korrelierten nicht konsistent mit Gedächtnistests oder mit den klassischen Alzheimer-Liquor-Markern, was darauf hindeutet, dass sie Informationen tragen, die teilweise unabhängig von klassischen Alzheimer-Veränderungen sind. Bei Personen, die detaillierte Dopamin-Transporter-Bildgebung hatten, gingen höhere DDC-Werte mit einem Muster weiter verbreiteter dopaminerger Schädigung einher, wie es bei Lewy-Körper-Demenz zu sehen ist. In einer Autopsiekohorte gingen höhere Liquor-DDC-Spiegel mit umfangreicherer Lewy-Körper-Pathologie einher, insbesondere in der Substantia nigra, einer für die Bewegung zentralen Mittelhirnregion.

DDC in vulnerablen Neuronen sichtbar machen

Um das Flüssigkeitssignal mit tatsächlichem Hirngewebe zu verbinden, untersuchten die Forschenden postmortale Proben von Menschen mit Lewy-Körper-Demenz, Parkinson mit Demenz und neurologisch gesunden Kontrollen. Mit demselben Antikörper, der auch in den Flüssigkeitstests verwendet wurde, zeigten sie, dass DDC in dopaminproduzierenden Neuronen der Substantia nigra und in serotonergen Neuronen der Raphe-Kerne des Hirnstamms reichlich vorhanden ist. Bei Patient:innen mit Lewy-Körper-Erkrankungen war DDC nicht nur in überlebenden Neuronen präsent, sondern auch in Lewy-Körpern und verwandten abnormen Strukturen konzentriert und teilte zelluläre Kompartimente mit krankheitsassoziiertem, phosphoryliertem Alpha‑Synuclein. Insgesamt blieben weniger Neuronen erhalten, doch diejenigen, die noch vorhanden waren, zeigten oft ein starkes DDC-Signal, was mit einer kompensatorischen Anreicherung des Enzyms oder einem Austreten aus geschädigten Zellen in die umgebende Flüssigkeit vereinbar ist.

Was das für Patient:innen bedeutet

Insgesamt zeigt die Studie, dass DDC-Spiegel im Liquor cerebrospinalis robust und spezifisch bei Lewy-Körper-Demenz und Morbus Parkinson erhöht sind, mit der Ausbreitung der Lewy-Körper-Pathologie im Gehirn korrelieren und zuverlässig mit Laborsystemen quantifiziert werden können, die bereits in klinischen Einrichtungen verbreitet sind. Obwohl der Test eine sorgfältige klinische Bewertung oder Bildgebung nicht ersetzt, könnte er ein wertvolles Hilfsmittel zur Unterstützung der Diagnose werden, helfen, Lewy-Körper-Erkrankungen von Alzheimer zu unterscheiden, und die Auswahl von Patient:innen für klinische Studien verbessern. Die Autor:innen schlagen Liquor-DDC als praktischen neuen Biomarker vor, der uns einer klaren, auf Biologie gestützten Diagnose einiger der herausforderndsten Demenzformen näherbringt.

Zitation: Bolsewig, K., Bellomo, G., Hok-A-Hin, Y.S. et al. A quantitative DOPA decarboxylase biomarker for diagnosis in Lewy body disorders. Nat Med 32, 1073–1084 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04212-0

Schlüsselwörter: Lewy-Körper-Demenz, Morbus Parkinson, Biomarker in Liquor cerebrospinalis, DOPA-Decarboxylase, Alpha-Synuclein