Afuresertib plus Fulvestrant bei vorbehandeltem HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs: eine Phase-Ib-Studie

Warum diese Studie für Patientinnen und Familien wichtig ist

Für viele Menschen mit fortgeschrittenem Brustkrebs können heutige Medikamente die Erkrankung zeitweise unter Kontrolle halten, doch oft lernt der Krebs schließlich, wieder zu wachsen. Diese Studie prüft eine neue Wirkstoffkombination, die darauf abzielt, einige der Wachstumsschalter, die Krebszellen nach dem Erwerb von Resistenzen gegen Standard-Hormontherapien nutzen, erneut „abzusperren“. Zu verstehen, ob dieser Ansatz funktioniert und wie sicher er ist, könnte eine weitere Behandlungsoption für Patientinnen eröffnen, die bereits mehrere Therapierunden hinter sich haben.

Ein neuer Partner für die Hormontherapie

Die meisten Brustkrebserkrankungen werden durch Hormone wie Östrogen angetrieben. Diese Tumoren werden als hormonrezeptor-positiv bezeichnet und weisen meist keine Überexpression des Proteins HER2 auf. Die Standardbehandlung für solche fortgeschrittenen Tumoren kombiniert hormonhemmende Medikamente mit Medikamenten, die die Zellteilung verlangsamen, den sogenannten CDK4/6-Inhibitoren. Obwohl diese Strategie das Überleben verbessert hat, überlisten viele Tumoren sie schließlich. Forschende haben herausgefunden, dass eine der Hauptfluchtrouten durch eine Signalkette innerhalb der Zelle läuft, die oft als PI3K–AKT–PTEN-Weg bezeichnet wird und Krebszellen beim Wachsen, Überleben und bei der Resistenz gegenüber Hormontherapien hilft. Die vorliegende Studie untersucht, ob die Blockade einer Schlüsselfunktion dieses Weges, AKT genannt, zusammen mit dem hormonellen Wirkstoff Fulvestrant die Kontrolle über Tumoren zurückgewinnen kann, die bereits auf frühere Behandlungen fortgeschritten sind.

Die getesteten Medikamente

Die Studie konzentrierte sich auf Afuresertib, ein oral verabreichtes Medikament, das alle drei Hauptformen von AKT hemmt, sowie Fulvestrant, eine injizierbare Hormontherapie, die den Östrogenrezeptor in Krebszellen abbaut. Laborstudien deuteten darauf hin, dass Afuresertib hochselektiv für AKT ist, was Nebenwirkungen wie erhöhten Blutzucker, die bei einigen ähnlichen Medikamenten auftreten, begrenzen könnte. Zudem spricht es gut auf einmal tägliche Dosierung an. Da viele Tumoren Veränderungen in Genen aufweisen, die mit dem AKT-Weg verknüpft sind (PIK3CA, AKT1 oder PTEN), und einige außerdem Veränderungen im Östrogenrezeptorgen ESR1 tragen, war das Team besonders daran interessiert, ob diese genetischen Merkmale die Wirksamkeit der Wirkstoffkombination beeinflussen.

Wie die Studie durchgeführt wurde

Diese Phase-Ib-Studie war eine frühe, einarmige Studie, die hauptsächlich Sicherheit und erste Hinweise auf Nutzen prüfen sollte. 31 Erwachsene mit hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs mit Fernmetastasen nahmen an Zentren in China und den Vereinigten Staaten teil. Fast alle hatten bereits Hormontherapien erhalten, etwa zwei Drittel waren mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden und fast ein Drittel hatte zuvor eine Chemotherapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Die Teilnehmenden nahmen täglich 125 Milligramm Afuresertib oral ein und erhielten Fulvestrant-Injektionen in Standarddosis nach einem in der Praxis üblichen Schema. Die Behandlung wurde in vierwöchigen Zyklen fortgesetzt, bis der Krebs progrediente oder die Nebenwirkungen nicht mehr akzeptabel waren. Tumoren wurden regelmäßig nach Standardbildgebungsregeln vermessen, und Blut- oder Gewebeproben wurden auf veränderungsbedingte Gene des Weges sowie auf ESR1-Mutationen untersucht.

Was die Forschenden fanden

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von etwa 17 Monaten hatten 8 von 31 Patientinnen (26 Prozent) ein ausreichend großes Tumoransprechen, um als partielle Remission gewertet zu werden, und weitere 17 zeigten als bestes Ergebnis eine stabile Erkrankung. Insgesamt erhielten 71 Prozent der Patientinnen einen „klinischen Nutzen“, das heißt Tumorverkleinerung oder stabile Erkrankung über mindestens 24 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug 8,2 Monate, und etwa ein Drittel der Patientinnen war nach einem Jahr noch progressionsfrei. Unter den Patientinnen, deren Tumoren PIK3CA-, AKT1- oder PTEN-Veränderungen trugen, traten Ansprechen etwas häufiger auf als bei denen ohne solche Veränderungen, wenngleich beide Gruppen Nutzen zeigten. Patientinnen mit ESR1-mutierten Tumoren, die oft gegen Standard-Hormontherapien resistent sind, sprachen offenbar mindestens ebenso gut an wie diejenigen ohne diese Mutationen; Patientinnen mit sowohl ESR1-Mutationen als auch Alterationen im AKT-Weg zeigten besonders vielversprechende Ansprech- und Nutzenraten.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Alle Teilnehmenden erlebten einige Nebenwirkungen, was zu erwarten ist, wenn Medikamente getestet werden, die in zentrale Wachstums- und Stoffwechselwege eingreifen. Die häufigsten Probleme waren erhöhter Blutzucker, Durchfall und Hautausschlag. Wichtig ist, dass keine Patientin einen schweren, behandlungsbedingten Blutzuckeranstieg entwickelte und weniger als eine von zehn Patientinnen schweren Durchfall oder schwere leberbezogene Laborveränderungen hatte. Etwa ein Drittel der Patientinnen benötigte vorübergehende Behandlungspausen, und eine kleine Anzahl erforderte Dosisreduktionen von Afuresertib, doch musste niemand aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft eines der beiden Medikamente absetzen. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle, und schwerwiegende Komplikationen waren selten, was darauf hinweist, dass diese Kombination bei sorgfältiger Überwachung für die meisten Patientinnen handhabbar ist.

Was dies künftig bedeuten könnte

Für nicht Fachleute deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Kombination von Afuresertib mit Fulvestrant bei vielen Patientinnen, die die Standard-Hormonoptionen bereits ausgeschöpft hatten, fortgeschrittene hormongetriebene Brustkrebserkrankungen kontrollieren half, ohne unerwartete Sicherheitsprobleme zu verursachen. Obwohl die Studie klein war und keine Vergleichsgruppe hatte, ähneln Ausmaß und Dauer der Tumorkontrolle denen, die mit einem anderen zugelassenen AKT-blockierenden Wirkstoff beobachtet wurden, und könnten für einige Patientinnen Vorteile hinsichtlich der Nebenwirkungen bieten. Größere, randomisierte Phase-III-Studien, die derzeit laufen, sind erforderlich, um zu bestätigen, ob Afuresertib tatsächlich das Überleben verbessert und welche genetischen Profile am meisten von dieser Strategie profitieren. Wenn dies bestätigt wird, könnte dieser Ansatz Teil des wachsenden Arsenals zielgerichteter Therapien werden, die die Behandlung für Menschen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verlängern und individualisieren.

Zitation: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Schlüsselwörter: fortgeschrittener Brustkrebs, hormonrezeptor-positiv, AKT-Inhibitor, zielgerichtete Therapie, klinische Studie