Analyse der Ganzgenomsequenzierung anthropometrischer Merkmale bei 672.976 Personen zeigt Konvergenz zwischen seltenen und häufigen genetischen Assoziationen

Wie DNA alltägliche Körperunterschiede formt

Warum sind manche Menschen groß und schlank, während andere kleiner sind oder Fett vor allem am Rumpf ansetzen? Wir wissen, dass familiäre Gene eine große Rolle spielen, doch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hatten lange Schwierigkeiten, alle DNA-Veränderungen zu finden, die sich zu Merkmalen wie Körpergröße und Körperform summieren. Diese Studie nutzt eine leistungsfähige Methode, die Ganzgenomsequenzierung, in fast 700.000 Personen, um jede Ecke des Genoms zu durchsuchen — sowohl bekannte als auch selten untersuchte Regionen — und zu untersuchen, wie winzige DNA-Unterschiede, ob häufig oder extrem selten, zusammenwirken, um unsere Körper zu formen.

Blick über fast 700.000 Genome

Die Forschenden analysierten vollständige DNA-Sequenzen von 447.000 Teilnehmenden des UK Biobank und 225.000 Personen des US-Programms All of Us. Statt nur nach häufigen DNA-Varianten oder lediglich den Protein-codierenden Genabschnitten zu suchen, untersuchten sie das gesamte Genom, einschließlich der umfangreichen „nichtkodierenden“ Bereiche, die steuern, wann und wo Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Sie konzentrierten sich auf drei grundlegende Körpermaße: Körpergröße, Body-Mass-Index (BMI, eine grobe Größenangabe für Gewicht in Relation zur Körpergröße) und Hüft-Taillen-Verhältnis, bereinigt um BMI, das widerspiegelt, wo Fett am Körper verteilt ist. Mit fortgeschrittenen statistischen Methoden testeten sie sowohl einzelne DNA-Veränderungen als auch Gruppen seltener Veränderungen innerhalb desselben Gens oder regulatorischer Regionen.

Seltene DNA-Veränderungen mit großen Effekten

Im Vergleich zu häufigen Varianten werden seltene DNA-Veränderungen nur von sehr wenigen Menschen getragen, können aber überraschend starke Effekte haben. Das Team identifizierte 90 seltene oder niedrigfrequente einzelne DNA-Varianten und 135 Cluster seltener proteinverändernder Varianten, die mit den drei Merkmalen assoziiert waren. Einige hatten eindrückliche Auswirkungen: Seltene schädigende Varianten im Gen UBR3 erhöhten den BMI um fast 3 Einheiten, und eine seltene Veränderung in einem kleinen RNA-Gen namens MIRNA497 verschob die Körpergröße um fast 4 Zentimeter pro Kopie. Sie entdeckten zudem Gruppen seltener nichtkodierender Varianten — Veränderungen, die Proteine nicht direkt verändern, aber beeinflussen, wie Gene reguliert werden —, die stark mit Körpergröße und -form verbunden waren.

Versteckte Schaltstellen außerhalb von Genen

Ein wichtiger Fortschritt der Ganzgenomsequenzierung ist die Fähigkeit, bedeutsame Kontrollschalter außerhalb der traditionellen Gene zu finden. Die Studie förderte 51 signifikante Cluster seltener Varianten in nichtkodierenden Regionen zutage. Ein besonders klares Beispiel betrifft FGF18, ein Gen, das für das Knochenwachstum wichtig ist. Hier veränderten seltene Varianten in der 5′-untranslatierten Region — einem Abschnitt, der steuert, wie viel des Proteins hergestellt wird — die Körpergröße um bis zu 6 Zentimeter, während proteinverändernde Varianten im selben Gen keinen eindeutigen Effekt zeigten. Dieses Muster deutet darauf hin, dass das Feintuning der Genaktivität über regulatorische DNA für manche Gene besser mit gesunder Entwicklung vereinbar sein kann als die Störung des Proteins selbst.

Seltene und häufige Varianten zeigen auf dieselben Gene

Eine der stärksten Botschaften der Studie ist, dass seltene und häufige genetische Varianten dazu neigen, in denselben genomischen Nachbarschaften zu konzentrieren. Für die Körpergröße lagen etwa 97 % der Signale seltener Varianten sehr nahe bei Orten, die bereits von großen Studien zu häufigen Varianten hervorgehoben wurden. Ähnliche Muster zeigten sich in verschiedenen Abstammungsgruppen der All of Us-Kohorte, was darauf hindeutet, dass dieselben zugrunde liegenden Gene und Signalwege weltweit die Körpergröße formen. Als die Forschenden abschätzten, wie viel der Erblichkeit jedes Merkmals (der Anteil, der durch genetische Unterschiede erklärt wird) aus verschiedenen Teilen des Genoms stammt, stellten sie fest, dass der Beitrag seltener Varianten im Vergleich zu häufigen klein ist — aber stark um bekannte Signale häufiger Varianten herum konzentriert.

Was das für das Verständnis der Körperform bedeutet

Für Nichtfachleute lautet die Kernaussage, dass die Gene und Signalwege, die Körpergröße und die Verteilung von Körperfett beeinflussen, im Wesentlichen dieselben sind, unabhängig davon, ob die beteiligten DNA-Veränderungen häufig und subtil oder extrem selten und kraftvoll sind. Die Ganzgenomsequenzierung zeigt beides: sie legt seltene Varianten mit überproportionalen Effekten offen und entdeckt versteckte regulatorische Schalter, die frühere Methoden verpasst haben. Indem die Studie zeigt, dass seltene und häufige Varianten auf dieselben Bereiche des Genoms konvergieren — und dass dies über verschiedene Abstammungen hinweg gilt —, hilft sie, die Suche nach wirklich kausalen Genen und Mechanismen einzugrenzen. Langfristig könnte diese präzisere Sicht darauf, wie DNA unsere Körper formt, zu genaueren Risikovorhersagen führen und auf biologische Wege hinweisen, die potenziell für Gesundheitsverbesserungen angezielt werden könnten.

Zitation: Hawkes, G., Wright, H.I.W., Beaumont, R.N. et al. Whole-genome sequencing analysis of anthropometric traits in 672,976 individuals reveals convergence between rare and common genetic associations. Nat Commun 17, 2432 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69208-3

Schlüsselwörter: Ganzgenomsequenzierung, seltene genetische Varianten, menschliche Körpergröße, Körperfettverteilung, genetische Erblichkeit