Zirkadiane Schwankung von löslichem CD26 bestimmt den Einfluss der Uhrzeit der Nabelschnurbluttransplantation auf akute Graft-versus-Host-Erkrankung

Warum die Uhrzeit einer lebensrettenden Transplantation wichtig ist

Für Menschen mit Leukämie und anderen Blutkrebserkrankungen können Nabelschnurbluttransplantationen lebensrettend sein – sie bergen jedoch ein gefährliches Risiko: Die neuen Immunzellen können das Gewebe des Patienten angreifen, eine Komplikation, die als akute Graft-versus-Host-Erkrankung (aGVHD) bezeichnet wird. Diese Studie stellt eine überraschend praktische Frage mit großen Auswirkungen: Verändert die Tageszeit, zu der Ärzte das Nabelschnurblut geben, das Risiko in bedeutsamer Weise, und wenn ja, warum? Die Antwort hängt mit der inneren Uhr unseres Körpers und einem wenig bekannten Immunmolekül namens lösliches CD26 zusammen.

Morgens versus Später Vormittag: Kleine Verschiebung, große Wirkung

Die Forschenden untersuchten die Krankenakten von 434 Patientinnen und Patienten mit akuter Leukämie, die zwischen 2014 und 2020 eine einzelne Einheit unverwandten, gefrorenen Nabelschnurbluts erhalten hatten. Alle Patienten befanden sich vor der Transplantation in Remission und erhielten vergleichbare Medikamente zur Abstoßungsprophylaxe. Da Nabelschnurbluteinheiten überwiegend am Morgen aufgetaut und verabreicht werden, verglich das Team Personen, die vor 9:40 Uhr infundiert wurden, mit denen, die nach 9:40 Uhr, aber noch vor Mittag behandelt wurden. Abgesehen vom Alter waren die beiden Gruppen hinsichtlich Krankheits- und Transplantationsfaktoren sehr ähnlich, sodass ein fairer Vergleich mit Fokus auf die Uhrzeit möglich war.

Frühere Infusionen, weniger schwere Komplikationen

Während beide Gruppen vergleichbare Raten leichter bis mäßiger aGVHD zeigten, war schwere aGVHD – Grad III bis IV, die lebensbedrohlich sein kann – in der früheren Infusionsgruppe deutlich seltener. Patientinnen und Patienten, die vor 9:40 Uhr behandelt wurden, hatten eine deutlich geringere Wahrscheinlichkeit, diese schweren Komplikationen zu entwickeln, verglichen mit denen, die später am Morgen behandelt wurden. Dieser zeitliche Unterschied spiegelte sich auch in besseren langfristigen Ergebnissen wider. Über drei Jahre hatten frühzeitig Infundierte geringere transplantationsbedingte Sterblichkeit sowie höhere Gesamt-, krankheitsfreie und „GVHD-freie, Rezidiv-freie“ Überlebensraten. Wichtig ist, dass eine frühere Transplantation nicht das Rückfallrisiko der Krebserkrankung erhöhte, was auf einen echten Sicherheitsgewinn ohne Einbußen bei der Wirksamkeit hindeutet.

Die innere Uhr und ein versteckter Immunschalter

Um zu verstehen, warum wenige Stunden so viel ausmachen können, untersuchte das Team Blutproben von Patientinnen und Patienten nach intensiver Chemotherapie, aber vor der Infusion des Nabelschnurbluts. Sie maßen fast 50 Immun-Signalmoleküle zu verschiedenen Tageszeiten. Ein Molekül stach hervor: lösliches CD26, auch bekannt als DPPIV. Die Konzentration dieses Moleküls war deutlich niedriger gegen 7:00 Uhr und höher am späten Vormittag und Nachmittag, entsprechend einem täglichen Rhythmus. Höheres lösliches CD26 hing mit einer stärker "entzündeten" Immunumgebung zusammen – höheren Werten mehrerer proinflammatorischer Signale und niedrigeren IL-18-Spiegeln, einem Molekül, das zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im Darmimmunsystem beitragen kann. Zusätzliche Experimente an Mäusen und menschlichem Gewebe zeigten, dass Epithelzellen des Darms und der Haut, die von eigenen zirkadianen Uhren gesteuert werden, diesen täglichen Anstieg und Abfall von CD26 im Blut mitverursachen.

Vom Molekül zur Organschädigung – und wie man sie blockiert

Die Forschenden untersuchten anschließend, wie lösliches CD26 das Gleichgewicht zugunsten von aGVHD verschieben könnte. In Zellkultursetups verstärkte dieses Molekül, wenn es zu Gemischen menschlicher Immunzellen hinzugefügt wurde, die Aktivität von Monozyten – den Antigen-präsentierenden Zellen – und veranlasste sie, stärkere "Anfangszeichen" für T-Zellen zu zeigen. Unter diesen Bedingungen proliferierten T-Zellen mehr, schalteten in aggressive Zustände und produzierten mehr entzündliche Substanzen. Dagegen dämpfte Sitagliptin – ein Diabetesmedikament, das die Enzymaktivität von CD26 blockiert – die T-Zell-Aktivierung und förderte ein zurückhaltenderes, weniger entzündliches Profil. In Maus-Transplantationsmodellen verringerte eine kurze Sitagliptin-Behandlung direkt vor der Infusion die Schwere der aGVHD deutlich und verbesserte das Überleben, insbesondere wenn Transplantationen zu Zeiten mit natürlicherweise höherer CD26-Aktivität stattfanden. Bemerkenswerterweise lagen diese Vorteile nicht an einer schnelleren Erholung der blutbildenden Zellen, sondern sprechen klar für eine immunmodulierende Wirkung als Schlüsselmechanismus.

Uhrzeit und gezielte Medikamente als praktische Werkzeuge

Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass die zirkadiane Uhr des Körpers das "Temperament" des Immunsystems zum Zeitpunkt der Transplantation mitbestimmt, wobei lösliches CD26 als wichtiger Schalter fungiert. Wird Nabelschnurblut früh am Morgen infundiert, steht dieser Schalter niedriger, und die Patientinnen und Patienten haben weniger schwere aGVHD und bessere Überlebenschancen. Für Zentren, die ihre Abläufe anpassen können, könnte die Planung von Nabelschnurbluttransplantationen auf den frühen Morgen eine einfache, kostenfreie Möglichkeit sein, die Ergebnisse zu verbessern. Für Patienten, deren Eingriffe nicht optimal terminiert werden können, könnte eine kurzzeitige Gabe eines CD26-blockierenden Medikaments wie Sitagliptin eine zweite Verteidigungslinie bieten. Die Studie verdeutlicht, wie die Beachtung der inneren Uhr – und eines einzelnen, medikamentös ansprechbaren Moleküls – eine risikoreiche Behandlung sowohl sicherer als auch wirksamer machen kann.

Zitation: Wu, Y., Hou, Y., Wang, D. et al. Circadian fluctuation of soluble CD26 dictates the impact of the timing of cord blood transplantation on acute graft-versus-host disease. Nat Commun 17, 2176 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68958-4

Schlüsselwörter: Nabelschnurbluttransplantation, zirkadianer Rhythmus, Graft-versus-Host-Erkrankung, lösliches CD26, Sitagliptin