Der aktuelle Stand polygenetischer Scores zur Entwicklung von Lungenkrebs: eine systematische Übersicht und Validierung in der UK Biobank

Warum unsere Gene für Lungenkrebs wichtig sind

Lungenkrebs wird häufig mit Rauchen in Verbindung gebracht, doch nicht jeder, der raucht, erkrankt an Lungenkrebs, und einige Menschen, die nie geraucht haben, tun es. Dieses Rätsel veranlasste Forschende zu untersuchen, wie viel des Lungenkrebsrisikos in unserer DNA verborgen liegt. Der Artikel untersucht, ob das Zusammenführen vieler kleiner genetischer Hinweise in sogenannten polygenetischen Scores helfen kann, diejenigen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten Lungenkrebs entwickeln, zusätzlich zu dem, was wir bereits über Tabakkonsum wissen.

Auf der Suche nach genetischen Hinweisen

Anstatt eines einzelnen „Lungenkrebs-Gens“ wissen Forschende heute, dass das Risiko aus der kombinierten Wirkung vieler subtiler DNA-Unterschiede entsteht. Diese winzigen Veränderungen, über das gesamte Genom verteilt, erhöhen oder senken das Risiko jeweils nur geringfügig. Durch das Addieren von Hunderten oder sogar Tausenden dieser Veränderungen zu einer einzigen Zahl — einem polygenetischen Score — hoffen Forschende, die ererbte Veranlagung einer Person für Lungenkrebs abschätzen zu können. Wenn solche Scores gut funktionieren würden, könnten sie eines Tages mitentscheiden, wer frühzeitig bildgebend untersucht werden sollte, selbst unter Menschen, die nie geraucht haben.

Sammeln aller vorhandenen Scores

Die Autorinnen und Autoren führten zunächst eine umfassende Suche in der wissenschaftlichen Literatur und einer öffentlichen Datenbank für genetische Risikoscores durch. Sie fanden 60 verschiedene polygenetische Scores für Lungenkrebs, die seit 2012 erstellt worden waren, überwiegend auf Basis großer genetischer Studien an europäischen und ostasiatischen Populationen. Diese Scores unterschieden sich darin, wie viele DNA‑Varianten sie einbezogen, wie sie konstruiert wurden und ob sie versuchten, das Rauchen zu berücksichtigen. Einige waren nur in den Kohorten getestet worden, aus denen sie abgeleitet wurden, und nur wenige waren jemals in völlig unabhängigen Populationen überprüft worden.

Die Scores auf die Probe stellen

Um diese Scores fair zu vergleichen, wandte sich das Team an die UK Biobank, eine große Gesundheitsstudie mit genetischen Daten und Langzeitgesundheitsakten für etwa eine halbe Million Erwachsener. Nach dem Ausschluss von Personen, die bereits Krebs hatten, verfolgten sie über 429.000 Teilnehmende, darunter mehr als 3.500, die später an Lungenkrebs erkrankten. Die Forschenden konnten 39 der veröffentlichten Scores für diese Gruppe rekonstruieren und testen. Für jede Person berechneten sie einen polygenetischen Score und untersuchten dann, wie gut er diejenigen trennte, die später Lungenkrebs entwickelten, von denen, die dies nicht taten, wobei standardisierte Vorhersagekennzahlen verwendet wurden.

Was die Ergebnisse wirklich zeigen

Die meisten getesteten Scores zeigten eine gewisse Verbindung mit zukünftig auftretendem Lungenkrebs; Personen mit höheren Scores wurden häufiger diagnostiziert. Die Stärke dieser Vorhersage war jedoch mäßig. Technisch ausgedrückt schnitten fast alle Scores besser als Zufall ab, erreichten aber bei weitem nicht die Genauigkeit, die für ähnliche Scores bei Krebsarten wie Brust‑ oder Darmkrebs beobachtet wird. Selbst die leistungsstärksten Lungenkrebs‑Scores konnten nicht mehr als etwa 2 % der zukünftigen Fälle in das oberste 1 % der genetischen Risikoverteilung konzentrieren. Eine Erhöhung der Komplexität durch Hinzufügen weiterer DNA‑Marker oder die Anwendung neuerer Methoden verbesserte die Leistung nicht merklich.

Unterschiede nach Rauchverhalten und Abstammung

Da Rauchen ein so starker Risikofaktor ist, untersuchten die Forschenden auch, wie gut die Scores bei Personen mit unterschiedlicher Rauchgeschichte funktionierten. Bei den meisten Scores war die Vorhersageleistung bei aktuellen und ehemaligen Rauchern etwas besser als bei Menschen, die nie Tabak benutzt hatten, was darauf hindeutet, dass viele genetische Marker teilweise eine Neigung zum Rauchverhalten widerspiegeln könnten. Interessanterweise schnitt eine kleine Teilmenge von Scores bei Nichtrauchern etwas besser ab, was andeutet, dass diese speziellen DNA‑Muster eher die grundlegende biologische Veranlagung für Lungenkrebs erfassen könnten. Die Studie hob außerdem ein erhebliches Ungleichgewicht hervor: Die meisten ursprünglichen genetischen Studien basierten auf Personen europäischer oder ostasiatischer Abstammung, sodass nur sehr wenig belastbare Informationen darüber vorliegen, wie gut diese Scores in anderen Bevölkerungsgruppen funktionieren.

Was das für zukünftige Vorsorge bedeutet

Für Laien ist die Kernaussage, dass die aktuellen genetischen Scores für Lungenkrebs noch nicht stark genug sind, um allein als Screening‑Instrument zu dienen. Sie können moderat zwischen höher- und niedrigrisiko‑Personen unterscheiden, insbesondere bei Rauchern, doch die Unterschiede sind zu gering, um verlässlich vorherzusagen, wer Lungenkrebs bekommen wird. Die Autorinnen und Autoren kommen zu dem Schluss, dass diese Scores derzeit am sinnvollsten als ein Baustein in umfassenderen Risikomodellen genutzt werden könnten, die auch Alter, Rauchgeschichte sowie andere Gesundheits‑ oder Umweltfaktoren einbeziehen. Sie betonen außerdem die Notwendigkeit vielfältigerer genetischer Forschung und eines besseren Verständnisses der Wechselwirkung zwischen Genen und Rauchen, bevor genetisches Risiko maßgeblich beeinflussen kann, wer wann untersucht wird.

Zitation: Galal, B., Dennis, J., Antoniou, A.C. et al. The current state of polygenic scores for the development of lung cancer: a systematic review and validation in UK Biobank. Br J Cancer 134, 939–948 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03330-9

Schlüsselwörter: Risikofaktor Lungenkrebs, polygenetische Scores, genetische Anfälligkeit, Rauchen und Genetik, Krebsvorsorge