SHANK3 und Beta-Synuclein sind neuartige blutbasierte Biomarker für das Phelan-McDermid-Syndrom: eine Pilotstudie

Warum diese Forschung für Familien wichtig ist

Das Phelan-McDermid-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die häufig zu einer geistigen Behinderung, autismusähnlichen Merkmalen und schweren Sprechstörungen führt. Da neue experimentelle Behandlungen entwickelt werden, benötigen Ärztinnen und Ärzte dringend einfache, wiederholbare Tests, die zeigen können, ob diese Therapien die zugrunde liegende Biologie der Störung beeinflussen. Diese Studie untersucht, ob eine routinemäßige Blutentnahme ein solches „Fenster ins Gehirn“ bieten könnte, indem zwei Proteine verfolgt werden, die mit den Verbindungen zwischen Nervenzellen in Zusammenhang stehen.

Eine seltene Erkrankung mit großen Kommunikationsproblemen

Das Phelan-McDermid-Syndrom wird in der Regel durch eine Schädigung eines Gens namens SHANK3 auf Chromosom 22 verursacht. SHANK3 hilft dabei, die Kontaktstellen zu organisieren, an denen Nervenzellen miteinander kommunizieren. Wenn eine Kopie dieses Gens fehlt oder fehlerhaft ist, entwickeln viele Betroffene von Geburt an niedrigen Muskeltonus, Verzögerungen beim Gehen und Sprechen, eine geistige Behinderung, Anfälle und Verhaltensweisen im Autismus-Spektrum. Genetische Tests können die Diagnose bestätigen, aber nachdem das Etikett vergeben wurde, fehlen Familien und Klinikern weiterhin Instrumente, um vorherzusagen, wie sich Symptome entwickeln werden oder um zu messen, ob eine Behandlung tatsächlich einen biologischen Unterschied macht.

Auf der Suche nach Hinweisen in einer einfachen Blutentnahme

Die Forschenden konzentrierten sich auf zwei Proteine, die im Blut nachweisbar sein könnten. Das erste ist SHANK3 selbst, gemessen in einer Art von weißen Blutkörperchen, den peripheren mononukleären Zellen. Das zweite ist Beta-Synuclein, ein Protein, das an Synapsen vorkommt, ins Blut entweichen kann und möglicherweise widerspiegelt, wie gut die Synapsen funktionieren. Das Team verwendete zunächst Mäuse, denen Shank3 vollständig fehlt, um zu zeigen, dass diese Marker tatsächlich im Blut nachweisbar sind und die Tests gesunde Tiere von solchen mit dem Gendefekt klar unterscheiden. Anschließend sammelten sie Blutproben von 23 Menschen mit Phelan-McDermid-Syndrom und einer Gruppe gesunder Freiwilliger zum Vergleich.

Zwei Blutsignale, die das Syndrom nachzeichnen

Bei Menschen mit Phelan-McDermid-Syndrom lagen die SHANK3-Werte in den weißen Blutkörperchen im Durchschnitt etwa drei Viertel niedriger als bei Kontrollpersonen, was der Vorstellung entspricht, dass nur eine funktionierende Kopie des Gens vorhanden ist. Diese Reduktion war über verschiedene genetische Subtypen, die alle SHANK3 betreffen, hinweg konsistent und ließ sich nicht durch Alter, Geschlecht oder allgemeine Veränderungen in der Zusammensetzung der Immunzellen erklären. Wichtig ist, dass innerhalb der betroffenen Personen diejenigen, die zuvor erworbene Fähigkeiten verloren hatten (ein Phänomen, das als Entwicklungsregression bezeichnet wird), tendenziell besonders niedrige SHANK3-Werte aufwiesen, was auf einen Zusammenhang mit schwereren klinischen Verläufen hinweist. Gleichzeitig war Beta-Synuclein im flüssigen Anteil des Blutes (Plasma) in der Syndromgruppe höher als bei den Kontrollen. Menschen, die nicht sprechen konnten oder nur einzelne Wörter verwendeten, hatten besonders hohe Beta-Synuclein-Werte, während diejenigen, die in Sätzen sprachen, niedrigere Werte hatten — ein Hinweis auf einen Zusammenhang mit der Sprechfähigkeit.

Testen der Therapieresponsivität in einem Mausmodell

Um zu prüfen, ob diese Marker auch auf eine Therapie ansprechen, kehrte das Team zum Shank3-Mausmodell zurück. Sie behandelten die Mäuse mit einer Verbindung, die die Aktivität eines Gehirnrezeptors (mGlu5) verstärkt, der zuvor gezeigt hatte, dass er einige Shank3-bezogene Probleme bei Tieren verbessert. Nach zehn Tagen Behandlung sanken die Beta-Synuclein-Werte im Blut der Shank3-defizienten Mäuse in Richtung Normalwerte, während behandelte gesunde Mäuse keine bedeutende Veränderung zeigten. Dieses Muster deutet darauf hin, dass Beta-Synuclein nicht nur durch die genetische Störung verändert ist, sondern sich auch als Reaktion auf eine gezielte Intervention verschieben kann — eine zentrale Voraussetzung für einen nützlichen Biomarker zur Überwachung von Therapien.

Was das für die künftige Versorgung bedeuten könnte

Diese Pilotstudie deutet darauf hin, dass eine standardmäßige Blutentnahme zwei komplementäre Indikatoren für das Phelan-McDermid-Syndrom liefern kann. Vermindertes SHANK3 in weißen Blutkörperchen spiegelt das grundlegende genetische Problem wider und scheint damit zusammenzuhängen, ob eine Person einen Verlust erworbener Fähigkeiten erlebt hat, was es vielversprechend macht, um zu verfolgen, wie zielgenau eine Behandlung ihren beabsichtigten Zielmechanismus trifft. Erhöhtes Beta-Synuclein im Plasma reflektiert synapsenbezogenen Stress und korreliert mit Sprechstörungen; bei Mäusen bewegt es sich unter einem Wirkstoff, der einen verwandten Gehirnweg moduliert, in Richtung Normalisierung. Zusammen legen diese Befunde erste Grundlagen für einfache Bluttests, die eines Tages Ärztinnen und Ärzten helfen könnten, den Krankheitsverlauf zu verfolgen und die Wirkung neuer Therapien objektiv zu messen — insbesondere, wenn größere und jüngere Patientengruppen über die Zeit untersucht werden.

Zitation: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Schlüsselwörter: Phelan-McDermid-Syndrom, SHANK3, Beta-Synuclein, Blut-Biomarker, Autismus-Spektrum-Störung